Continuare la terapia ormonale in postmenopausa o la contraccezione contenente ormoni nelle donne in anticoagulazione sembra rischioso. Dopotutto, i preparati contenenti ormoni aumentano il rischio di tromboembolismo venoso, che gli anticoagulanti sono destinati a ridurre. Ma le preoccupazioni sono davvero basate su dati solidi? Uno studio internazionale pubblicato di recente mette in dubbio questo aspetto. Gli anticoagulanti vengono utilizzati con molta cautela (se non addirittura con un’altra) in caso di emorragia intracerebrale associata all’anticoagulazione che si è già verificata. La pratica qui è giustificata?
Gli antagonisti della vitamina K (VKA) come Marcoumar possono essere associati a malformazioni congenite dell’embrione e pertanto non devono essere utilizzati durante la gravidanza. Nelle donne in età fertile, le misure contraccettive sono necessarie durante l’anticoagulazione per le stesse ragioni. Tuttavia, secondo le linee guida dell’OMS, le donne in anticoagulazione dovrebbero evitare i contraccettivi contenenti estrogeni, poiché sono considerati un “rischio sanitario inaccettabile” a causa dell’aumento del tasso di tromboembolismo venoso (TEV). Tuttavia, mancano dati concreti che dimostrino un’associazione tra la terapia ormonale (soprattutto con estrogeni) e il TEV ricorrente nei pazienti anticoagulati. Piuttosto, le raccomandazioni si basano sull’associazione nota tra TEV e terapia ormonale in pazienti non anticoagulati.
Lo studio [1] avviato per questi motivi ha analizzato i dati dei pazienti di EINSTEIN-DVT e -PE. Si tratta di studi sulla sicurezza e sull’efficacia di rivaroxaban (inibitore orale del fattore Xa) rispetto all’enoxaparina, un’eparina a basso peso molecolare, seguita da un VKA nelle persone dopo un evento tromboembolico. Martinelli e colleghi hanno valutato l’incidenza o la ricorrenza di TEV e di sanguinamento uterino anomalo in un totale di 1888 partecipanti anticoagulate di età inferiore ai 60 anni – alcune di queste donne erano in terapia ormonale concomitante con preparati a base di soli estrogeni, contraccettivi combinati estrogeno-progestinici o contraccettivi a base di soli progestinici. Come contraccettivi, le donne hanno usato pillole, cerotti, anelli vaginali, iniezioni, impianti e IUD.
Il rischio di trombosi non è aumentato
L’incidenza di TEV sotto terapia ormonale (n=475) è stata del 3,7% all’anno. Senza terapia ormonale, era del 4,7%/anno. Ciò corrisponde a un hazard ratio per il TEV ricorrente di 0,56 (95% CI 0,23-1,39). In caso di terapie contenenti esclusivamente progestinici, il tasso era del 3,8%, in caso di terapie contenenti estrogeni del 3,7%.
Il sanguinamento uterino anomalo è stato sorprendentemente più frequente con rivaroxaban che con enoxaparina/VKA (HR 2,13; 95% CI 1,57-2,89). L’hazard ratio complessivo per il sanguinamento uterino anomalo con vs. senza terapia ormonale era di 1,02 (95% CI 0,66-1,57).
Gli autori concludono che, contrariamente a tutte le ipotesi, il trattamento ormonale con soli estrogeni e progestinici delle donne in anticoagulazione non è associato a un aumento del rischio di TEV ricorrente. L’aumento del tasso di emorragia uterina con rivaroxaban deve ancora essere studiato in modo più approfondito.
Non tragga conclusioni sbagliate
Che l’uso di ormoni sotto anticoagulazione possa ora essere considerato innocuo sulla base di questo studio è, ovviamente, troppo miope. Piuttosto, il risultato alimenta i sospetti di lunga data che il danno di tale trattamento aggiuntivo è probabilmente limitato. Rimane l’obiettivo di una terapia che sia il più possibile a basso rischio. Una possibilità per ridurre l’emorragia è la monoterapia progestinica con una spirale ormonale, che ha un effetto locale e atrofico sul rivestimento dell’utero. Per la sostituzione degli estrogeni, si devono preferire i metodi transdermici (piuttosto che quelli orali).
Ripresa dell’anticoagulazione dopo l’emorragia cerebrale
La gestione dell’emorragia intracerebrale in regime di anticoagulazione rimane una sfida – nonostante l’approvazione da parte dell’UE del primo antidoto specifico DOAK, idarucizumab, nella
Novembre 2015 [2]. Anche la questione se l’anticoagulazione debba essere ripresa più tardi rimane un argomento di dibattito – la situazione di studio è incoerente [3,4]. Uno studio di coorte multicentrico retrospettivo tedesco, chiamato RETRACE [5], è stato dedicato a questo complesso di argomenti. In totale, sono stati valutati i dati a lungo termine di 1176 pazienti con emorragia intracerebrale spontanea associata all’anticoagulazione. Per l’OAK è stata utilizzata solo la VKA.
853 pazienti sono stati esaminati per la potenziale crescita dell’ematoma, che si è verificata nel 36%. La crescita dell’ematoma era significativamente meno frequente se l’INR poteva essere normalizzato entro quattro ore (19,8% con INR <1,3 vs. 41,5% con INR ≥1,3, p<0,001) e la pressione arteriosa sistolica nello stesso periodo di tempo. <160 mmHg (33,1% nel caso di <160 mmHg vs. 52,4% per ≥160 mmHg, p<0,001). Un INR <1,3 e una pressione arteriosa sistolica <160 mmHg entro quattro ore ha quindi ridotto significativamente il rischio di crescita dell’ematoma del 72% (OR 0,28; 95% CI 0,19-0,42, p<0,001) e il rischio di morte in ospedale di un altrettanto significativo 40% (OR 0,60; 95% CI 0,37-0,95, p=0,03).
Il rischio di mortalità si riduce con l’OAK
In 719 sopravvissuti, il riavvio dell’anticoagulazione orale è stato valutato e infine effettivamente eseguito in 172 (mediana dopo 31 giorni). L’indicazione era la fibrillazione atriale nella maggior parte dei casi. I pazienti ri-anticoagulati hanno mostrato un numero significativamente inferiore di complicanze ischemiche (5,2% vs. 15%, p<0,001) e sorprendentemente non più complicanze emorragiche (8,1% vs. 6,6%, p=0,48) rispetto ai sopravvissuti non anticoagulati.
Nell’analisi di sopravvivenza, è stato riscontrato un vantaggio anche per i pazienti VCF che avevano ricominciato l’anticoagulazione dopo un’emorragia: Il rischio di mortalità a lungo termine dopo un anno è stato ridotto di un significativo 97,5% (HR 0,258; 95% CI 0,125-0,534; p<0,001). Nel gruppo di anticoagulazione, l’8,3% dei pazienti è morto, nel braccio di confronto il 30,7%.
Tuttavia, 786 (72,6%) dei 1083 pazienti analizzati hanno mostrato un cattivo esito funzionale a lungo termine.
Effetti sulla pratica
I dati sono promettenti e potrebbero cambiare la pratica se confermati nuovamente in studi prospettici. Poi vedremo anche come si comportano i DOAK in questo contesto. In linea di principio, si può ipotizzare che, grazie al basso tasso di emorragie intracerebrali con DOAK (rispetto a VKA), il vantaggio dell’OAK rispetto alla non anticoagulazione sarà ancora più evidente. Tuttavia, fino a poco tempo fa, la mancanza di un antidoto specifico per la DOAK rappresentava uno svantaggio importante, mentre il presente studio ha dimostrato che la rapida normalizzazione della coagulazione nella fase iniziale riduce l’aumento del sanguinamento e abbassa la mortalità ospedaliera. Con idarucizumab, per la prima volta in Svizzera si attende un antidoto specifico.
Letteratura:
- Martinelli I, et al: Tromboembolismo venoso ricorrente e sanguinamento uterino anomalo con l’uso di anticoagulanti e terapia ormonale. Blood 2015 Dec 22. pii: blood-2015-08-665927 [Epub ahead of print].
- Pollack CV, et al: Idarucizumab per l’inversione di dabigatran. N Engl J Med 2015 Aug 6; 373(6): 511-520.
- Poli D, et al: Recidiva di ICH dopo la ripresa dell’anticoagulazione con antagonisti VK: studio CHIRONE. Neurologia 2014 Mar 25; 82(12): 1020-1026.
- Yung D, et al: Reinizializzazione dell’anticoagulazione dopo un’emorragia intracranica associata a warfarin e rischio di mortalità: lo studio Best Practice for Reinitiating Anticoagulation Therapy After Intracranial Bleeding (BRAIN). Can J Cardiol 2012 Jan-Feb; 28(1): 33-39.
- Kuramatsu JB, et al: Inversione dell’anticoagulante, livelli di pressione sanguigna e ripresa dell’anticoagulante nei pazienti con emorragia intracerebrale correlata all’anticoagulazione. JAMA 2015; 313(8): 824-836.
PRATICA GP 2016; 11(4): 3-4
