Il 24° Congresso tedesco sul cancro della pelle si è svolto dall’11 al 13 settembre 2014 a Francoforte sul Meno. Di seguito, vengono presentati alcuni interessanti studi casistici, di coorte, retrospettivi e prospettici di diversi ospedali tedeschi. Illustrano le dinamiche che attualmente prevalgono in questo campo di ricerca.
(ag) Uno studio di fase II multicentrico, a braccio singolo (DeCOG) ha testato nuovamente la sicurezza e l’efficacia di ipilimumab nei pazienti con melanoma cutaneo e forme più rare. Sebbene ipilimumab, un anticorpo monoclonale (anti-CTLA-4) approvato per l’immunoterapia, abbia già dimostrato un beneficio nella sopravvivenza globale in due studi di fase III in pazienti con melanoma metastatico precedentemente trattati e non trattati, l’obiettivo di DeCOG è stato quello di verificare nuovamente se questi risultati possono essere riprodotti anche nella routine quotidiana, o se sorgono ulteriori domande nell’applicazione, soprattutto nei sottogruppi di melanoma rari.
Metodi: sono stati inclusi pazienti pretrattati con melanomi cutanei, mucosi e oculari, nonché con il cosiddetto MUP (“melanoma di tumore primario sconosciuto”) in stadio III o IV con tumore non resecabile. Inoltre, sono stati inclusi anche pazienti non trattati con melanoma oculare metastatico. I pazienti hanno ricevuto quattro cicli di ipilimumab (3 mg/kgKG a intervalli di tre settimane) e sono stati valutati al basale e alle settimane 12, 24, 36 e 48 (valutazione con RECIST 1,1). L’endpoint primario era la sopravvivenza globale dopo dodici mesi.
Risultati: In 25 centri tedeschi, sono stati inclusi 156 pazienti (83 con melanoma cutaneo, 7 con melanoma mucoso, 53 con melanoma oculare e 13 con MUP). I tassi di sopravvivenza a 12 mesi sono stati del 37% nel gruppo cutaneo, del 14% nel gruppo mucoso, del 22% nel gruppo oculare e del 27% nel gruppo MUP. La sopravvivenza globale mediana dopo la prima dose è stata di 6,9 mesi. I tassi di risposta complessiva nei 104 casi valutabili sono stati del 16% (cutaneo), 17% (mucoso), 9% (oculare) e 11% (MUP). C’è stato un paziente con risposta completa, 13 con risposta parziale e 23 con malattia stabile. Il 68% dei pazienti ha avuto eventi avversi associati al trattamento (25% di grado 3 o 4) e si è verificato un decesso correlato al farmaco (pancitopenia).
Conclusione: i responsabili dello studio vedono ipilimumab come un’opzione di trattamento per i pazienti con melanoma cutaneo e per quelli con melanoma oculare e mucoso e MUP – con una tossicità controllabile.
I secondi tumori si raggruppano nei linfomi cutanei primari?
Sebbene i linfomi cutanei primari a cellule T e B costituiscano il secondo gruppo più comune di linfomi non-Hodgkin extranodali, tendono ad essere tra le entità oncologiche più rare, con un’incidenza di circa 1:100.000 abitanti. Da qualche tempo si sospetta che siano associati a un tasso più elevato di secondi tumori maligni. In particolare, i linfomi cutanei a cellule T (CTCL) sono stati studiati in letteratura, mentre i linfomi simili a cellule B (CBCL) sono stati studiati meno frequentemente.
Metodo: in uno studio di coorte condotto in Germania, 213 pazienti con diagnosi confermata di linfoma cutaneo sono stati esaminati per le malattie secondarie (suddivisi in tumori solidi, tumori cutanei e neoplasie linfatiche/ematologiche). Nel corso del tempo fino alla diagnosi iniziale di linfoma cutaneo, è stata documentata la loro presenza. Le recidive o i secondi tumori della stessa entità sono stati contati una sola volta.
Risultati: In 63 pazienti, un totale di 92 neoplasie maligne si sono sviluppate come neoplasie secondarie o terziarie, tra cui nove melanomi, 28 tumori epiteliali invasivi e 24 solidi, otto malattie di Bowen e due carcinomi in situ della cervice e del seno. Neoplasie linfatiche/ematologiche sono state riscontrate in 14 pazienti (6,6%).
Conclusione: in questo collettivo è stata riscontrata una maggiore incidenza di secondi tumori maligni – soprattutto neoplasie ematologiche, ma anche melanomi maligni si sono verificati con una frequenza superiore alla media. I tumori cutanei epiteliali, invece, sono stati riscontrati con una frequenza che corrispondeva all’età. Tra i tumori solidi, i carcinomi del tratto urogenitale erano rappresentati molto spesso.
Somministrazione a breve termine di vemurafenib per nove giorni
Un case report sull’inibitore della serina-treonina chinasi BRAF, vemurafenib, ha illustrato gli effetti della somministrazione intermittente a breve termine in un paziente di 79 anni con MUP maligno di stadio IV. Vemurafenib è approvato per il trattamento dei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600. Rispetto alla dacarbazina, il farmaco ha ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza globale e libera da progressione negli studi. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti, si sviluppa una resistenza e la progressione avviene dopo sei-otto mesi. Esistono pochi rapporti sul successo della somministrazione intermittente a breve termine e il meccanismo alla base di questo risultato è attualmente del tutto oscuro.
Caso clin ico: al paziente in esame è stata diagnosticata per la prima volta la MUP nel 2009. Ha sviluppato metastasi ai linfonodi inguinali e retroperitoneali e una metastasi surrenale – tutte asportate chirurgicamente. Sono stati somministrati sei cicli di dacarbazina alla comparsa di metastasi polmonari, pleuriche e paraaortiche, e il trattamento con vemurafenib è stato iniziato (960 mg 2×/d) dopo la progressione e se la mutazione BRAF V600 era positiva. Subito dopo l’inizio della terapia, dopo dieci giorni, la paziente ha sviluppato un esantema maculo-papulopustolare violentemente pruriginoso e intollerabile (secondo il grado CTC 2), che ha comportato l’interruzione di vemurafenib e una pausa più lunga nella terapia (a causa del basso carico tumorale, i medici hanno ritenuto che ciò fosse giustificabile). Ben tre mesi dopo, la TAC torace/addome ha mostrato una diminuzione delle filiazioni polmonari e delle metastasi linfonodali. Anche 25 mesi dopo l’interruzione della terapia con vemurafenib, gli esami di stadiazione non hanno mostrato alcuna evidenza di nuove metastasi, motivo per cui il farmaco non è stato utilizzato nuovamente.
In questo paziente con un basso carico tumorale, una singola dose di vemurafenib per nove giorni ha portato a una remissione completa del tumore, che era già durata 25 mesi al momento della presentazione al congresso. Gli autori sostengono quindi la necessità di studi clinici per la somministrazione intermittente a breve termine del principio attivo. Questo è l’unico modo per comprendere meglio il meccanismo sottostante.
Terapia combinata vemurafenib e ipilimumab
Poco dopo i risultati impressionanti di vemurafenib e ipilimumab, è stata presa in considerazione una combinazione dei due farmaci, soprattutto a causa del previsto sviluppo di resistenza con l’inibizione di BRAF. In seguito alla comparsa di un’epatotossicità maggiore, è stato necessario interrompere uno studio di fase I su dieci pazienti. L’unica notizia positiva: gli effetti collaterali osservati erano tutti reversibili.
Metodo: In un nuovo studio condotto presso l’Ospedale Universitario di Heidelberg, la terapia combinata è stata testata nuovamente in undici pazienti. Hanno ricevuto una terapia con vemurafenib a dose piena per la malattia sintomatica con un elevato carico tumorale; in due pazienti, la dose ha dovuto essere ridotta in seguito a causa degli effetti collaterali cutanei. Dopo almeno quattro settimane di vemurafenib da solo (mediana 12 settimane), è stata iniziata una terapia aggiuntiva con ipilimumab (4 cicli 3 mg/kg di peso corporeo).
Risultati: Nel complesso, la terapia combinata è stata ben tollerata. Sei degli undici pazienti hanno mostrato livelli elevati di transaminasi, tre hanno mostrato esantema e tre hanno mostrato diarrea. Quindi, sebbene l’epatotossicità fosse l’effetto collaterale più rilevante, non è mai stata associata a un deterioramento delle condizioni generali. Era sempre reversibile dopo la sospensione di vemurafenib. Sette pazienti su undici hanno ottenuto una remissione parziale o una malattia stabile con la terapia combinata. Il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione è stato di sei mesi e il tempo mediano di sopravvivenza globale è stato di undici mesi.
Conclusione: Sebbene i responsabili dello studio abbiano fatto riferimento all’aumento dell’epatotossicità che si è verificato in modo analogo allo studio citato, hanno ritenuto che fosse clinicamente ben gestibile. Tuttavia, la diagnosi differenziale con l’epatite autoimmune indotta da ipilimumab è difficile. Nel complesso, secondo gli autori, i risultati attuali parlano a favore della combinazione: è sicuramente un’opzione terapeutica, soprattutto per i pazienti che non possono assumere ipilimumab come terapia di prima linea a causa di una malattia fortemente progressiva.
La remissione completa con l’inibizione di BRAF: cosa viene dopo?
Si è convenuto che l’inibizione di BRAF mostra alti tassi di risposta nei pazienti con melanoma metastatico non resecabile con mutazione BRAF (50% dei casi di remissione parziale, 3-6% di remissione completa). Ma per quanto tempo il farmaco deve essere continuato dopo la remissione completa, o qual è il decorso dopo l’interruzione dell’inibizione? Questa questione è ancora irrisolta ed è stata oggetto di discussione al congresso.
Metodi: sono stati studiati retrospettivamente dieci pazienti con melanoma maligno metastatico inoperabile con remissione completa. Nove avevano ricevuto vemurafenib, uno aveva ricevuto dabrafenib. Tutti i pazienti avevano interrotto l’inibizione di BRAF a un certo punto: sei a causa di effetti collaterali, quattro su loro richiesta.
Risultati: In media, la remissione completa si è verificata dopo 8,75 mesi. In cinque pazienti, l’inibizione di BRAF è stata continuata oltre il momento della remissione completa (media 13 mesi). Sei dei dieci pazienti hanno avuto una recidiva di melanoma maligno in media 7,2 mesi dopo l’interruzione della terapia e cinque sono stati trattati con una nuova dose di inibitore BRAF. Questi cinque pazienti sono stati osservati nel corso successivo, tre di loro hanno raggiunto una nuova remissione completa, in uno di loro la stadiazione ha mostrato risultati invariati.
Conclusione: quindi, secondo i ricercatori, almeno la metà dei pazienti in remissione può avere una ricaduta dopo l’interruzione, ma questa sembra rispondere bene al riavvio.
Sono possibili tassi di risposta a lungo termine
Sia ipilimumab che vemurafenib mostrano tassi di risposta a lungo termine in popolazioni di pazienti più piccole. Il centro per il cancro della pelle di Mainz ha voluto valutare nuovamente questa circostanza.
Metodi: In un’indagine retrospettiva, abbiamo esaminato i dati di tutti i pazienti (n=83) con melanoma cutaneo metastatico non resecabile, trattati con ipilimumab (n=41) o vemurafenib (n=42) presso la Clinica di Mainz tra maggio 2010 e febbraio 2014. Sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto entrambi gli agenti nel corso della malattia. Per la valutazione, sono stati presi in considerazione la sopravvivenza globale, la durata della terapia e la risposta finale. La sopravvivenza a lungo termine è stata definita come una sopravvivenza di almeno 18 mesi dopo l’inizio del trattamento.
Risultati: In media, la sopravvivenza globale è stata di 11,5 mesi (0-42 mesi) nel gruppo ipilimumab e di 9,8 mesi (1-43 mesi) nel gruppo vemurafenib. Nove pazienti nel gruppo ipilimumab (22%) e sei pazienti nel gruppo vemurafenib (14,3%) sono stati considerati sopravvissuti a lungo termine. Il 33,3% dei responder a lungo termine di ipilimumab ha ricevuto una terapia di reinduzione, mentre per vermurafenib il 66,6% dei responder a lungo termine era ancora in terapia al momento della presentazione. Quattro pazienti hanno raggiunto la remissione completa con ipilimumab e cinque con vemurafenib.
Conclusione: Secondo i responsabili dello studio, la pratica quotidiana dimostra che i tassi di risposta a lungo termine sono possibili anche nel melanoma avanzato. 22 o il 14,3% dei pazienti trattati ha raggiunto una sopravvivenza di almeno 18 mesi. L’obiettivo deve essere quello di determinare quali pazienti sono potenziali responder a lungo termine mediante analisi di sottogruppo su gruppi più ampi già prima della terapia e poi assegnarli alla migliore terapia rispettiva possibile.
Fonte: 24° Congresso tedesco sul cancro della pelle, 11-13 settembre 2014, Francoforte sul Meno.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2014; 2(8): 28-30
