Solo pochi anni fa, il melanoma metastatico era rapidamente fatale – ma oggi la malattia risponde frequentemente e a lungo termine alle nuove terapie farmacologiche. Gli esperti hanno riferito sui progressi della terapia del melanoma in occasione del 25° Congresso EADV a Vienna.
Il Prof. Dr. Martin Röcken, Dipartimento Universitario di Dermatologia, Tübingen, Germania, ha sottolineato che ci sono tre domande principali quando si sceglie il trattamento per i pazienti con melanoma avanzato o metastatico:
- Quanto è esteso il carico tumorale?
- Lo stato di mutazione è noto?
- Qual è la condizione generale?
Un prerequisito per il trattamento con una terapia combinata composta da due inibitori della chinasi, raccomandata per carichi tumorali elevati, è la determinazione dello stato di mutazione con evidenza di una mutazione nel gene BRAF. La mutazione provoca una crescita tumorale incontrollata che viene stimolata attraverso la via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK. L’inibizione della crescita tumorale può essere ottenuta se la via di segnalazione viene bloccata, sia solo da un inibitore selettivo di BRAF (vemurafenib, dabrafenib) o, più in basso, da un inibitore selettivo delle protein chinasi MEK 1 e MEK 2 (cometinib in combinazione con vemurafenib, trametinib in combinazione con dabrafenib). Prima dell’introduzione della terapia di combinazione, la sopravvivenza era migliorata dalla monoterapia con BRAF inibitore solo nei primi nove mesi rispetto alla terapia classica con dacarbazina, ma dopo nove mesi non era più migliorata, ha riferito il relatore. Al contrario, la terapia combinata con un BRAF e un inibitore MEK raggiunge una sopravvivenza di almeno due anni. Ad esempio, in uno studio che ha coinvolto 495 pazienti con melanoma avanzato o metastatico e mutazione BRAF accertata, è stata raggiunta una sopravvivenza mediana di 22,3 mesi con la combinazione di cometinib e vemurafenib [1]. Nel gruppo di confronto trattato con placebo e vemurafenib, la sopravvivenza mediana analizzata quando il 52% di tutti i pazienti era morto era significativamente più bassa (17,4 mesi).
Gli inibitori della chinasi sono farmaci a piccole molecole da somministrare quotidianamente per via orale. Producono una rapida risposta del tumore con un alto tasso di risposta. Rispetto alla monoterapia, la terapia combinata con un BRAF e un MEK inibitore aumenta il tasso di risposta, prolunga la sopravvivenza globale e riduce l’incidenza di effetti collaterali specifici, come i tumori cutanei secondari. Il Prof. Röcken ha sottolineato che se il trattamento viene interrotto, ci si può aspettare che le metastasi ritornino rapidamente. Una recente pubblicazione ha riportato 12 pazienti in cui gli inibitori BRAF/MEK hanno ottenuto una risposta completa [2]. Tuttavia, la metà dei pazienti trattati con successo ha avuto una ricaduta, con una media di 6,6 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Gli autori scrivono che la durata ottimale del trattamento dei pazienti con risposta completa senza segni di progressione non è ancora chiara [2].
Immunoterapia combinata
Sono passati solo cinque anni da quando l’inibitore della chinasi vemurafenib e l’inibitore del checkpoint immunitario ipilimumab sono diventati disponibili e il trattamento del melanoma metastatico ha iniziato a cambiare completamente, ha detto la Prof.ssa Caroline Robert, Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, Francia. Nel 2011, il relatore ha pubblicato uno studio in cui l’immunoterapia con l’anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab in combinazione con la dacarbazina ha ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza a 3 anni rispetto alla monoterapia con dacarbazina [3]. Risultati ancora più impressionanti sono stati raggiunti dagli anticorpi anti-PD1 pembrolizumab e nivolumab, che sono stati sviluppati in breve tempo e hanno ricevuto rapidamente l’approvazione. Due studi di fase 3 pubblicati dal relatore hanno confrontato nivolumab con la chemioterapia convenzionale con dacarbazina [4] e pembrolizumab con ipilimumab [5]. Nel gruppo nivolumab, il 70% dei pazienti era ancora vivo 18 mesi dopo l’inizio della terapia. Rispetto al gruppo dacarbazina, la sopravvivenza globale è migliorata di circa il 50% [4]. In un confronto diretto con ipilimumab, l’anticorpo anti-PD1 pembrolizumab ha ottenuto una sopravvivenza globale significativamente più elevata dopo 18 mesi [5]. La terapia combinata di nivolumab più ipilimumab ha determinato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 11,5 mesi (2,9 mesi con ipilimumab e 6,9 mesi con la monoterapia con nivolumab) e un tasso di risposta obiettiva del 58% (con ipilimumab 19% e con nivolumab 44%, rispettivamente) [6]. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio sulla sopravvivenza globale a 2 anni ottenuta con la terapia combinata nivolumab più ipilimumab [7]. Era del 63,8% con la terapia di combinazione e del 63,8% con la monoterapia con ipilimumab.
53,6%.
L’altro lato della medaglia
Il tasso di risposta è elevato con l’immunoterapia combinata, ma la tossicità altrettanto elevata è l’altra faccia della medaglia, ha riferito il relatore. Molto spesso, gli effetti collaterali sono una conseguenza indesiderata del meccanismo d’azione degli inibitori del checkpoint immunitario, che innescano la stimolazione del sistema immunitario. Gli effetti collaterali immunologici includono, ad esempio:
- Effetti collaterali cutanei come prurito, eruzione cutanea, vitiligine
- Effetti collaterali gastrointestinali quali nausea, diarrea, colite
- Epatite, nefrite
- Endocrinopatie come ipo- o ipertiroidismo, ipofisite, diabete mellito di tipo 1
Uno studio prospettico osservazionale pubblicato di recente (67 pazienti con melanoma metastatico trattati con pembrolizumab) ha concluso che la vitiligine che si verifica durante la terapia con pembrolizumab può essere un segno favorevole, ha riferito il relatore. La vitiligine si è sviluppata come effetto collaterale immunologico in 17 pazienti (25%) [8]. In questi pazienti, si è verificata più spesso una risposta oggettiva (completa o parziale) del melanoma (12 su 17 pazienti [71%]) rispetto ai pazienti senza sviluppo di vitiligine (14 su 50 pazienti [28%]).
Fonte: 25° Congresso EADV 28 settembre-2 ottobre, Vienna
- Spotlight 1: Nuovi sviluppi nella terapia del melanoma – aggiornamento. Relatore: Martin Röcken, Tubinga. 29.9.2016
- Conferenze plenarie B: L’avanzamento del campo dell’immunoterapia del melanoma. Relatore: Caroline Robert, Villejuif. 30.9.2016
Letteratura:
- Ascierto PA, et al: Cometinib combinato con vemurafenib nel melanoma avanzato BRAFV600-mutante (coBRIM): risultati di efficacia aggiornati di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet Oncology 2016; 17: 1248-1260.
- Carlino MS, et al: Cessazione della terapia mirata dopo una risposta completa nel melanoma avanzato BRAF-mutante: una serie di casi. Br J Cancer 2016, 6 ottobre (Epub ahead of print).
- Robert C, et al: Ipilimumab più dacarbazina per il melanoma metastatico precedentemente non trattato. N Engl J Med 2011; 364: 2517-2526.
- Robert C, et al: Nivolumab nel melanoma precedentemente non trattato senza mutazione BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
- Robert C, et al. Pembrolizumab rispetto a ipilimumab nel melanoma avanzato. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.
- Larkin J, et al: Combinazione di nivolumab e ipilimumab o monoterapia nel melanoma non trattato. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.
- Hodi FS, et al: Combinazione di nivolumab e ipilimumab rispetto al solo ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato: esiti di sopravvivenza globale a 2 anni in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, di fase 2. Lancet Oncology 2016; 8 settembre (Epub ahead of print).
- Hua C, et al: Associazione della vitiligine con la risposta tumorale nei pazienti con melanoma metastatico trattati con pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016; 152: 45-51.
PRATICA DERMATOLOGICA 2016; 26(6): 44-45
