L’immunoterapia è una delle pietre miliari della terapia del cancro. Tuttavia, la selezione di pazienti particolarmente adatti rimane una sfida importante per l’uso in prima linea.
Dottor Curioni, l’immunoterapia sta diventando sempre più importante nella terapia del cancro al polmone. Quali sono gli sviluppi più interessanti del momento?
Dottor Curioni:
Alla Conferenza mondiale sul cancro al polmone, tenutasi a Toronto nel settembre 2018, sono stati presentati diversi studi cosiddetti “che cambiano la pratica”, sia nel carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) che nel carcinoma a piccole cellule (SCLC). Nei pazienti con SCLC, l’aggiunta di atezolizumab alla chemioterapia standard contenente platino ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale (studio IMpower 133). Negli ultimi 10-20 anni, per la prima volta sono stati raggiunti tali progressi in questo gruppo di pazienti. Ora raccomandiamo questa terapia combinata per i pazienti con SCLC in prima linea.
Nei pazienti con NSCLC, ci sono anche nuovi dati promettenti su pembrolizumab e atezolizumab nel contesto di prima linea. Nello studio KEYNOTE407, l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia ha migliorato significativamente la prognosi nei pazienti con carcinoma a cellule squamose rispetto alla sola chemioterapia. Anche questo è un “cambiamento della pratica” ed è supportato da dati simili per le immunochemioterapie con atezolizumab nel NSCLC avanzato, presentati di recente all’ASCO 2018 e all’ESMO 2018 (studi IMpower130/131/132). In base a questi dati, l’immunochemioterapia è da preferire anche in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, ci sono ancora molte domande sulla migliore selezione dei pazienti per questa terapia combinata. La firma delle mutazioni e l’interferone-gamma giocano un ruolo importante in questo caso.
Importanti per la pratica sono anche i dati dello studio PACIFIC nei pazienti con NSCLC di stadio IIIa e b, presentati a Toronto. In questo caso, la chemioradioterapia è stata eseguita con o senza l’uso aggiuntivo dell’immunoterapia con durvalumab. La sopravvivenza complessiva era significativamente migliore nel gruppo di pazienti con immunoterapia aggiuntiva (sopravvivenza a 2 anni 66,3% rispetto al 55,6% del placebo, p=0,005) [1]. Conclusione: i pazienti con NSCLC avanzato sono sempre più trattati con una terapia combinata di immunoterapia e chemioterapia (stadio IV) o di immunoterapia e chemioradioterapia (stadio IIIa e b). Questo apre un nuovo grande capitolo nell’immunoterapia.
Qual è lo status quo nella sua clinica – cioè qual è la percentuale di pazienti con NSCLC attualmente trattati con l’immunoterapia di prima linea?
Nella fase avanzata, si tratta praticamente di tutti i pazienti senza mutazioni driver, a seconda dell’approvazione. Nello stadio IIIa e b, i pazienti ricevono l’immunoterapia in combinazione con la radiochemioterapia; nello stadio IV, tutti i pazienti ricevono l’immunoterapia da sola o la terapia combinata con la chemioterapia. Esiste già un’approvazione per pembrolizumab in prima linea nello stadio IV. La scelta dell’immunomonoterapia o della terapia combinata dipende dai biomarcatori. Se l’espressione di PD-L1 è ≥50%, si può trattare con la sola immunoterapia; se l’espressione è <50%, ci si affida alla terapia di combinazione.
Esistono già dati di studio che dimostrano che gli inibitori del checkpoint utilizzati per l’immunoterapia funzionano indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Quanto sarà ancora importante questo biomarcatore per la selezione dei pazienti in futuro?
Per pembrolizumab, i dati della sperimentazione finora si riferiscono solo ai pazienti con espressione di PD-L1 ≥50%; per nivolumab e ipilimumab, l’espressione di PD-L1 sembra essere meno rilevante nel NSCLC avanzato quando il carico di mutazioni tumorali (TMB) è elevato. Nello studio CheckMate-227, la sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente migliorata con questa terapia immunitaria combinata rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti NSCLC i cui tumori presentavano molte mutazioni (cut-off ≥10 mutazioni/megabase) (42,6% vs. 13,2% dopo un anno) [2]. Tuttavia, un comunicato stampa non ha mostrato differenze nella sopravvivenza globale tra i due gruppi. Pertanto, è molto speculativo trarre conclusioni da questi dati. Tuttavia, come sappiamo già da altre entità tumorali, il carico di mutazioni tumorali può essere un marcatore predittivo per l’uso dell’immunoterapia.
Parliamo dell’ulteriore sviluppo della terapia del cancro al polmone. Quanto è grande la possibilità che in futuro la maggior parte dei pazienti possa essere trattata senza chemioterapia?
Abbiamo i dati della terapia immunitaria combinata di prima linea con nivolumab e ipilimumab, che ha ottenuto un alto tasso di risposta in quasi tutti i pazienti con NSCLC. Questa terapia combinata potrebbe quindi essere attualmente già un’alternativa per i pazienti che non vogliono la chemioterapia. Tuttavia, non sappiamo ancora se questo migliorerà la prognosi di tutti i pazienti.
In futuro, saranno disponibili molte nuove terapie immunitarie combinate, anche con nuovi bersagli, non solo per gli stadi avanzati del cancro al polmone, ma probabilmente anche per gli stadi precedenti. Sarebbe ideale conoscere il sistema immunitario del paziente e le cellule tumorali così bene da poter attivare il sistema immunitario in modo specifico contro questo cancro. Forse, sulla via di un trattamento senza chemioterapia in futuro, potrebbe essere d’aiuto anche la vaccinazione immunitaria con le cellule T.
Lei ha parlato dell’accettazione da parte dei pazienti della terapia antitumorale. Quanto è rilevante questo fattore nella sua clinica quando sceglie una terapia per il tumore al polmone?
Dovrebbe esserci tempo sufficiente per la consulenza al paziente. Dieci anni fa c’era solo la chemioterapia, oggi ci sono molte altre opzioni su cui i pazienti devono essere istruiti. Dovremmo dire apertamente al paziente che non possiamo prevedere se risponderà o meno o se avrà o meno effetti collaterali gravi con una terapia. Naturalmente, si deve tenere conto anche dei desideri del paziente. Per esempio, per un ottantenne la qualità della vita può essere più importante del tempo di sopravvivenza; molti pazienti vogliono evitare la perdita di capelli, se possibile, e ci sono molti pazienti, spesso più giovani, che sono disposti a sopportare tutti gli effetti collaterali per una terapia efficace.
L’immunoterapia è considerata un trattamento molto più tollerabile della chemioterapia. Come si valuta il rischio di effetti collaterali dell’immunoterapia?
Dobbiamo distinguere tra immuno-monoterapia e terapia immuno-combinata. Naturalmente, quando si confronta l’immunoterapia direttamente con la chemioterapia, i vantaggi sono chiaramente dalla parte dell’immunoterapia. I pazienti possono anche soffrire di affaticamento con l’immunoterapia, ma in misura minore rispetto alla chemioterapia. La chemioterapia ha effetti collaterali come infezioni, nausea, ecc. che di solito sono molto meno comuni con l’immunoterapia. Tuttavia, circa il 5% delle persone trattate ha anche gravi effetti collaterali, ad esempio l’infiammazione dei polmoni o dell’intestino fino al cuore. Bisogna essere consapevoli di questi effetti collaterali. Tuttavia, l’immunoterapia è indubbiamente molto meglio tollerata rispetto alla chemioterapia e di solito possiamo gestire molto meglio gli effetti collaterali.
Se l’immunoterapia viene utilizzata in prima linea, quali conseguenze ha sulla scelta delle linee successive?
Se i pazienti sono stati trattati prima con l’immunomonoterapia, il secondo passo sarà la chemioterapia. Se la chemioterapia da sola è stata utilizzata per prima, un altro tipo di chemioterapia sarà somministrato in seconda linea. Le immunoterapie sequenziali sono attualmente disponibili solo in fase di sperimentazione. Non lo sappiamo ancora, ma possiamo provare un re-challenge, cioè trattare i pazienti che non hanno risposto all’immunoterapia o all’immunochemioterapia con un altro immunoterapico o un’altra terapia combinata. Questo è attualmente oggetto di ricerca nei tumori toracici. Tuttavia, non dobbiamo dimenticare che i concetti terapeutici sopra menzionati con la chemioterapia e l’immunoterapia nel cancro al polmone si applicano solo ai pazienti senza alterazioni trattabili, cioè senza l’attivazione, ad esempio, di EGFR o ALK. Se sono presenti tali mutazioni trattabili – cosa che accade in circa il 15% dei pazienti con cancro al polmone – la terapia mirata è e rimane lo standard. Solo in seconda linea si può prendere in considerazione l’uso dell’immunoterapia o dell’immunochemioterapia.
Intervista: Roland Fath
Letteratura:
- Antonia SJ, et al: Sopravvivenza complessiva con Durvalumab dopo la chemioradioterapia nel NSCLC in stadio III. NEJM 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697.
- Hellmann MD, et al: Nivolumab più ipilimumab nel carcinoma polmonare con un elevato carico mutazionale del tumore. N Engl J Med 2018 31 maggio; 378(22): 2093-2104.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(6): 2-3
