Pubblicate le raccomandazioni aggiornate sul trattamento SGED

Negli ultimi anni, il panorama terapeutico del diabete di tipo 2 è cambiato in modo significativo. Poiché gli agonisti del recettore GLP-1 e gli inibitori SGLT-2 hanno mostrato effetti diretti sulla protezione cardiorenale in studi su endpoint cardiovascolari indipendenti dal controllo glicemico, queste classi di sostanze sono ora raccomandate come terapia di prima linea dalla Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED).

Circa il 90% di tutti i diabetici adulti soffre di diabete di tipo 2 (T2D), cioè di insulino-resistenza con relativa carenza di insulina [1]. [2,3]Secondo le società internazionali di diabetologia, si parla di T2D se i seguenti criteri sono soddisfatti nelle persone con sintomi tipici del diabete o in presenza di un rischio aumentato di diabete:

Livello occasionale di glucosio plasmatico ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl)
Glucosio plasmatico a digiuno ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl)
Livello di glucosio plasmatico a 2 ore nel contesto di un oGTT (test di tolleranza al glucosio orale) ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl)
Valore di _HbA1c ≥48 mmol/mol (≥6,5%)

La Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia sviluppa regolarmente raccomandazioni aggiornate per il trattamento del diabete. La versione più recente delle raccomandazioni terapeutiche per il diabete di tipo 2 è stata pubblicata nel 2023 sulla rivista Swiss Medical Weekly con il titolo “Raccomandazioni svizzere della Società di Endocrinologia e Diabetologia (SGED/SSED) per il trattamento del diabete mellito di tipo 2” [4]. Quello che segue è un riassunto compatto di alcuni dei punti importanti affrontati in esso.

La Figura 1 illustra l’algoritmo di trattamento consigliato.

Combinare SGLT-2-i o GLP-1-RA fin dall’inizio con la metformina.

Oggi si sostiene un approccio multifattoriale alla gestione del diabete, in cui anche le misure relative allo stile di vita giocano un ruolo importante (riquadro). Per il trattamento farmacologico iniziale del diabete di tipo 2, recentemente è stata raccomandata una combinazione di metformina e un inibitore SGLT-2 (SGLT-2-i) o un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) per tutti i pazienti fin dall’inizio. [5–13]La metformina viene mantenuta come trattamento di base di prima linea perché i principali studi sugli endpoint cardiovascolari si sono basati sul trattamento con metformina e perché nessun altro antidiabetico attualmente riduce la produzione epatica di glucosio in modo così marcato.

Approccio terapeutico multifattorialeCome primo passo nel trattamento del (pre)diabete, gli autori raccomandano un cambiamento delle abitudini di vita per tutti i gruppi di età. L’alimentazione sana, il controllo del peso e l’attività fisica giocano un ruolo fondamentale e idealmente dovrebbero essere implementati in parallelo. Tuttavia, un approccio multifattoriale comprende anche il trattamento dell’ipertensione arteriosa, la riduzione del colesterolo LDL e la cessazione del fumo. L’importanza del trattamento multifattoriale (box) nella terapia del diabete di tipo 2 è stata dimostrata, tra le altre cose, nello studio Steno-2.

a [4,29]

Se questo regime iniziale di doppio trattamento non è sufficiente per raggiungere l’_HbA1c target, si suggerisce di aggiungere un GLP-1 RA o un inibitore SGLT-2 come terzo farmaco. Questa tripla combinazione non è stata studiata formalmente negli studi sugli endpoint cardiovascolari. [14,15]Ma sempre più esperienze nella pratica clinica in Europa e negli Stati Uniti dimostrano che è l’opzione migliore rispetto ad altre combinazioni per ridurre i 3 punti MACE (“major adverse cardiac event”), la mortalità per tutte le cause e l’insufficienza cardiaca.

Impostare i valori target di _HbA1c individualmente
L’obiettivo principale del controllo del diabete è quello di mantenere il livello di _HbA1c il più possibile all’interno dell’intervallo normale e di evitare l’ipoglicemia. Per la maggior parte dei pazienti, il valore target di _HbA1c è intorno al 7,0%. Nei soggetti più giovani con una breve storia di diabete o di complicanze microvascolari, il livello target dovrebbe essere ridotto al 6,5% se questo può essere raggiunto senza ipoglicemie significative e ripetute. <A meno che non si utilizzi l’insulina o una sulfonilurea, un livello di _HbA1c del 6,5% non è pericoloso in termini di ipoglicemia o di complicazioni cardiovascolari. Per i pazienti più anziani, per quelli con una storia di ipoglicemia grave o se sono presenti comorbidità (ad esempio, disturbi visivi, osteoporosi, malattie neurologiche** o se l’aspettativa di vita è limitata, può essere opportuno mirare a un obiettivo di _HbA1c del 7-8%. >Tuttavia, un livello di _HbA1c dell’8,0% dovrebbe essere evitato in tutti i casi, perché le complicazioni associate superano i possibili benefici di un’_HbA1c più alta.

** ad esempio neuropatia autonomica

secondo [4]

Controllo del peso – Punti di punteggio GLP-1-RA e GIP-RA

Nella linea guida SGED aggiornata, l’argomento della gestione del peso viene trattato in dettaglio. Il 60-90% di tutte le persone con diabete di tipo 2 sono obese. [16]Pertanto, oltre a prevenire le complicanze microvascolari e macrovascolari, uno degli obiettivi principali della gestione del diabete è la riduzione del peso corporeo. [5–13]A differenza degli inibitori SGLT-2, gli agonisti del recettore GLP-1 producono una perdita di peso più consistente e dovrebbero quindi essere utilizzati di preferenza agli inibitori SGLT-2 nei pazienti obesi con diabete di tipo 2 . La perdita di peso aumenta durante l’escalation della dose. In dettaglio, è stato dimostrato che il semaglutide ad alto dosaggio (2,4 mg) è attualmente il GLP-1-RA che riduce il peso in modo più efficace. Questo è il secondo GLP-1 RA, dopo la liraglutide ad alto dosaggio (3,0 mg), ad essere approvato per i trattamenti finalizzati alla perdita di peso. La tirzepatide, un doppio agonista dei recettori GLP-1 e GIP con effetti di controllo della glicemia e di perdita di peso molto efficaci rispetto alla semaglutide, sta per essere approvata per il mercato. Per un IMC >28 kg/m², l’uso degli agonisti del recettore GLP-1 nella terapia del T2D – in combinazione con la metformina o come monoterapia se la metformina non è tollerata – è rimborsato dalle casse malattia.

T2D con funzione renale compromessa: cosa considerare?

[17]Gli SGLT-2-i hanno mostrato effetti cardiorenali estremamente benefici sia nei diabetici che nei non diabetici. [17]Quindi, nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), l’SGLT-2-i non solo ha ridotto gli endpoint renali e cardiovascolari, ma anche la mortalità. Con un GFR significativamente ridotto, l’efficacia di riduzione della glicemia di SGLT-2-i è ridotta o assente, ma gli effetti nefroprotettivi rimangono. Tuttavia, l’uso di SGLT-2-i tende ad essere sconsigliato nei pazienti con GFR <30 ml/min, in quanto l’esperienza per questa sottopopolazione di pazienti è limitata. La metformina deve essere interrotta con un GFR inferiore a 30 ml/min a causa del rischio di acidosi lattica. Con un GFR di 30-45 ml/min, la dose massima giornaliera di metformina è di 2× 500 mg o 1000 mg in forma a rilascio prolungato.

Anche i GLP-1-RA hanno effetti nefroprotettivi, ma non nella stessa misura degli SGLT-2-i. Il GLP-1-RA può essere utilizzato nei pazienti (con IMC >28 kg/m²) senza aggiustamento della dose, anche se il loro GFR è gravemente ridotto o sono sottoposti a dialisi. [18–21]Gli inibitori della DPP-4 non mostrano effetti nefroprotettivi a breve termine, ma possono essere somministrati come alternativa al GLP-1-RA (ad esempio, nei pazienti con un IMC<28 kg/m² o che non tollerano il GLP-1-RA). Gli inibitori della DPP-4 sono sicuri da usare nei pazienti con GFR ridotto, ma la dose deve essere adattata alla funzione renale (ad eccezione di linagliptin). Le sulfoniluree, compresa la gliclazide, non devono essere utilizzate nei pazienti con eGFR <30 ml/min a causa dell’aumento del rischio di ipoglicemia.

Insufficienza cardiaca – SGLT-2-i con benefici aggiuntivi

[22,23]Fino al 30% dei diabetici di età superiore ai 65 anni presenta insufficienza cardiaca ( HF^)£, anche in assenza di altri fattori di rischio cardiovascolare. [24–26]Al più tardi quando il sospetto di insufficienza cardiaca viene confermato dall’ecocardiografia transtoracica, l’uso di un SGLT-2-i ha senso, poiché i principi attivi di questa classe di sostanze si sono dimostrati utili per la prevenzione o il trattamento dell’HFrEF, nonché dell’HFpEF e dell’HFmEF, indipendentemente dalla presenza o meno del diabete. [27]Per quanto riguarda il GLP-1-RA, una meta-analisi suggerisce che questo gruppo non solo riduce gli ictus, il MACE a 3 punti e la mortalità, ma migliora anche significativamente gli endpoint dell’insufficienza cardiaca. [40]Sebbene non ci siano dati di studi controllati randomizzati sul rischio di insufficienza cardiaca con la metformina, una meta-analisi di nove studi di coorte suggerisce che la metformina è stata associata a un rischio ridotto di mortalità e a una piccola riduzione dei ricoveri ospedalieri per qualsiasi motivo nei pazienti con insufficienza cardiaca rispetto ai controlli. [42]Per quanto riguarda le sulfoniluree, tuttavia, ci sono prove empiriche che possono essere associate a un aumento del rischio di eventi di insufficienza cardiaca. [28]Anche i tiazolidinedioni (glitazoni, ad esempio pioglitazone) non sono raccomandati per i pazienti con insufficienza cardiaca, in base agli studi attuali. Lo stesso vale per gli inibitori della DPP-4 (in particolare saxagliptin e alogliptin). < [18–21]D’altra parte, linagliptin o sitagliptin possono essere utilizzati per abbassare i livelli di glucosio nel sangue quando GLP-1 RA non è indicato (BMI 28) o non è tollerato.

^£ HFpEF=frazione di eiezione sostenuta (EF ≥50%);
HFmEF=frazione di eiezione di fascia media (HF=41-49%);
HFrEF=frazione di eiezione ridotta (EF ≤40%)

Dipendenza da insulina in caso di GFR ridottoNei pazienti trattati con insulina, la necessità di insulina si riduce e il rischio di ipoglicemia aumenta con il deterioramento della funzione renale. Pertanto, i regimi e le preparazioni di insulina che presentano il minor rischio di ipoglicemia devono essere preferiti nei casi di GFR ridotto. L’antagonista non steroideo del recettore dei mineralocorticoidi, il finerenone, ha dimostrato di ridurre il declino funzionale del 22% nelle persone con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica. Inoltre, ha ridotto del 14% l’endpoint cardiovascolare combinato.

secondo [4, 29-31]

Verificare l’indicazione al trattamento con insulina

Circa un quarto di tutti i pazienti con T2D necessita di un trattamento con insulina. Se la carenza di insulina è il fattore predominante all’insorgenza del diabete di tipo 2, l’ordine dei farmaci deve essere invertito; l’insulina deve essere somministrata nella prima fase del trattamento. Tuttavia, i pazienti in cui una tripla combinazione di SGLT-2-i, GLP-1 RA e metformina non è sufficiente per raggiungere il valore target di _HbA1c sono indicati anche per il trattamento insulinico. In caso di GFR ridotto, devono essere preferiti i regimi e le preparazioni di insulina che presentano il minor rischio di ipoglicemia. [14]Quando si utilizza un’insulina basale ad azione ultra-lunga, il tasso di ipoglicemia può essere ridotto in modo significativo.

Inoltre, le raccomandazioni terapeutiche SGED aggiornate contengono sezioni separate su T2D e NAFLD/NASH, nonché sulla diagnosi differenziale dei diversi sottotipi di diabete.

Letteratura:

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