“La quintessenza delle neuroscienze per il 21° secolo” è stato il motto della riunione di anniversario dell’Accademia Americana di Neurologia – e la gamma di argomenti è stata all’altezza di questo slogan. Gli esperti di neurologia di tutto il mondo hanno avuto ancora una volta l’opportunità di condividere le loro ultime scoperte cliniche e la loro esperienza nell’assistenza ai pazienti.
Le catene leggere del neurofilamento sierico (sNfL) sono un marcatore del danno neuronale nella sclerosi multipla (SM). Gli studi precedenti che esaminavano il valore predittivo delle misurazioni precoci della sNfL per la progressione della disabilità erano limitati dalla considerazione dell’attività della risonanza magnetica. Lo scopo di un recente studio è stato quindi quello di valutare l’associazione tra sNfL e progressione della malattia in una coorte di individui con sclerosi multipla recidivante-remittente precoce (SMRR), controllando l’attività clinica e radiologica [1]. Questo studio trasversale ha preso in esame il rapporto tra (a) la progressione della disabilità dal basale al terzo anno; e (b) della sNfL misurata nel terzo anno nell’ambito di RADIEMS, uno studio prospettico di coorte longitudinale che ha arruolato i partecipanti poco dopo la diagnosi di SM (<5 anni). La progressione della disabilità è stata definita dall’aumento dell’EDSS in tre strati dal basale al follow-up di tre anni. Dopo una modellazione lineare generalizzata che aggiustava la sNfL per l’età, il tempo trascorso dalla diagnosi e l’attività infiammatoria intermedia (recidiva o attività di risonanza magnetica), i test non parametrici (usando SPSS) hanno valutato le differenze nella sNfL tra i pazienti con e senza progressione della disabilità. L’EDSS è peggiorato in 29 (26,9%) pazienti. I livelli sierici di NfL aggiustati per l’età e il tempo trascorso dalla diagnosi erano più alti nei pazienti con esacerbazione EDSS rispetto ai pazienti senza esacerbazione EDSS: mediana (IQR), 9,39 pg/ml vs. 6,81 pg/ml. Un ulteriore aggiustamento per l’attività infiammatoria intermedia ha rivelato livelli di sNFL ancora più elevati nei pazienti con e senza esacerbazione EDSS: 8,54 pg/ml contro 6,86 pg/ml. L’entità del cambiamento grezzo dell’EDSS rispetto al basale era anche correlata a livelli più elevati di sNfL, sia aggiustati per l’attività infiammatoria intermedia che non aggiustati. La misurazione dell’NfL sierico all’inizio del decorso della SMRR è correlata al peggioramento dell’EDSS, anche quando l’attività clinica e radiologica era controllata. Ciò suggerisce che la sNfL ha un ruolo nell’identificazione dei pazienti con progressione della disabilità, indipendentemente dall’attività nella fase iniziale della SM.
Non dimentichi i livelli di ferro nella SM
L’accumulo di ferro è una caratteristica fondamentale delle lesioni cronicamente attive – una caratteristica fondamentale della SM progressiva – e può essere rilevato dalla risonanza magnetica. Parallelamente, il profilo molecolare della microglia associata alla lesione supporta l’importanza dei geni coinvolti nel metabolismo del ferro. Tuttavia, non è ancora chiaro il ruolo che svolgono nella progressione della malattia. Ora, sono stati studiati gli effetti dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni coinvolti nel metabolismo del ferro sul rischio di sviluppare la SM progressiva [2]. A tal fine, è stata effettuata un’analisi di associazione di 37 794 SNPs in 319 geni coinvolti nel metabolismo del ferro. I pazienti benigni con decorso recidivante (RR) sono stati confrontati con i pazienti con decorso secondariamente progressivo (SP). C’è stata un’associazione significativa con gli SNP del gene hypoxia inducible factor 1 alfa (HIF1A). Studi precedenti hanno dimostrato che l’rs11621525_A regola l’espressione di HIF1A nel sangue intero di individui sani. Questo effetto è stato replicato nelle cellule mononucleari del sangue periferico di 78 pazienti con RR-MS. Inoltre, è stata analizzata la concentrazione di neurofilamenti (NFL), un marcatore riconosciuto per il danno assonale in corso e l’infiammazione cronica della materia bianca. I pazienti con RR-MS portatori dell’allele A avevano livelli più bassi di NFL, sia nel plasma che nel CSF. Le varianti genetiche in HIF1A sono quindi associate al rischio di SM progressiva e influenzano i livelli di NFL. HIF1A è un regolatore fondamentale del metabolismo del ferro, della risposta all’ipossia e dei processi immunitari ed è quindi un candidato promettente per ulteriori indagini.
Valutazione della deambulazione come screening per l’ictus
La scala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) è meno significativa nei pazienti con ictus della circolazione posteriore (PCS), perché i segni e i sintomi relativi alla fossa posteriore non vengono considerati. È stata testata l’ipotesi che l’associazione con l’anomalia oggettiva dell’andatura (OGA) sia maggiore nei pazienti con PCS rispetto a quelli con ictus posteriore, soprattutto nei pazienti con vertigini o anomalia soggettiva dell’andatura (SGA) [3]. È stato condotto uno studio di coorte per determinare la probabilità di OGA nei pazienti PCS e mimici e per riportare gli intervalli di confidenza (CI), la sensibilità (SE), la specificità (SP), il valore predittivo positivo (PPV) e il valore predittivo negativo (NPV). I casi di PCS sono stati definiti come ictus ischemici acuti confinati nel territorio dell’arteria cerebrale posteriore, dell’arteria basilare o dell’arteria vertebrale. I mimici sono stati definiti come pazienti con vertigini acute dovute ad altre cause. Sono stati identificati 82 pazienti PCS e 104 mimici, il cui modello di andatura è stato esaminato all’arrivo. L’OGA è stata documentata in 69/82 (84,1%) casi di PCS rispetto a 18/104 (17,3%) mimici. Stratificata in base alle vertigini, l’OGA è stata documentata in 38/44 (86%) casi di PCS rispetto a 18/104 (17,3%) mimici. Stratificato per SGA, l’OGA è stato osservato in 48/52 (92%) casi di PCS rispetto a 16/74 (21,6%) mimici. I pazienti con PCS avevano una probabilità 25,4 volte maggiore di avere l’OGA rispetto ai mimici e 30,3 e 43,5 volte maggiore di avere l’OGA se erano stati ricoverati con vertigini o SGA, rispettivamente. Mentre SP e PPV sono rimasti bassi (<90%), NPV è aumentato al 94% nei pazienti con vertigini e SGA all’ammissione. L’esame della deambulazione può essere utilizzato come strumento di screening economico per escludere la PCS al momento del ricovero.
Telemedicina per la malattia di Parkinson
Le cadute nella PD sono molto comuni, con conseguenze devastanti, peggioramento della qualità di vita, aumento delle comorbilità e isolamento sociale. La teleriabilitazione ha mostrato effetti promettenti sui sintomi motori, ma l’efficacia di un intervento multidisciplinare di teleassistenza in aggiunta all’assistenza clinica standard sui sintomi non motori (NMS), sulla qualità della vita e sullo stile di vita è rimasta poco chiara. Lo scopo di uno studio è stato quello di indagare l’efficacia di un programma multidisciplinare di telemedicina (TM) per migliorare lo stile di vita, il carico dei sintomi motori e non motori e la qualità della vita (QoL) nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) ad alto rischio di cadute [4]. Al gruppo di studio è stato assegnato un programma multidisciplinare di TM più l’assistenza standard per quattro mesi e confrontato con il gruppo di controllo (visite allo studio, assistenza standard). Il TM comprendeva la terapia occupazionale, la nutrizione e la gestione clinica del PD. Dopo il completamento della TM, entrambi i gruppi sono stati confrontati dopo otto mesi. Dopo quattro mesi, i pazienti sottoposti a TM hanno mostrato un miglioramento in MDS-UPDRS II, Mini-Best, FOGQ, EuroHis-QoL8, LARS e BDI-II rispetto ai controlli. Al termine del TM, dopo otto mesi, i punteggi FOG e Mini-Best erano migliori nel gruppo TM rispetto ai controlli. I risultati dimostrano che un intervento multidisciplinare di TM, accanto alle cure standard, migliora l’andatura, la qualità della vita e la NMS nei pazienti con PD ad alto rischio di cadute.
Terapia del glioblastoma nei pazienti anziani
Gli anziani di età pari o superiore a 65 anni con glioblastoma (GBM) sono vulnerabili al sovratrattamento, al sottotrattamento e all’aumento della tossicità. La valutazione geriatrica predice la tossicità nei pazienti oncologici, ma i dati in neuro-oncologia sono limitati. Uno studio prospettico ha incluso 26 pazienti anziani con GBM [5]. Hanno completato uno screening geriatrico G8 e una valutazione geriatrica completa (CGA) prima del trattamento. I medici hanno raccomandato il trattamento e valutato la tossicità in base al loro giudizio clinico e indipendentemente dal GA. Il 77% dei pazienti aveva un punteggio G8 ≤14, che indicava la necessità di una CGA. La terapia orientata alla malattia è stata raccomandata per tutti i pazienti. Dei pazienti con G8 ≤14, il 5% è stato raccomandato per uno studio clinico, il 35% ha ricevuto sei settimane di radiazioni più chemioterapia, il 35% ha ricevuto tre settimane di radiazioni più chemioterapia e il 25% ha ricevuto tre settimane di sole radiazioni. Non c’è stata alcuna associazione tra il punteggio G8 o i componenti CGA e la raccomandazione di trattamento. Il 54% ha sofferto di intolleranze al trattamento. La tossicità più comune è stata l’affaticamento, che ha richiesto una modifica della dose di chemioterapia. L’età era predittiva dell’intolleranza al trattamento. Le raccomandazioni di trattamento basate sul giudizio clinico erano indipendenti dalla valutazione geriatrica. Ciò suggerisce che i medici non hanno riconosciuto le vulnerabilità geriatriche riscontrate nel G8 o nel CGA nella maggior parte dei pazienti anziani con GBM. La tossicità del trattamento è comune nei pazienti anziani con GBM e viene sottovalutata dai medici. In questo caso, si dovrebbero fare ulteriori ricerche.
Neuroinfiammazione nei disturbi dello spettro autistico
Sebbene la neuroinfiammazione sia considerata una delle componenti principali del disturbo dello spettro autistico (ASD) e della sua eziologia, il meccanismo molecolare della malattia non è ben compreso. I progressi nella genomica e nella trascrittomica delle singole cellule hanno portato all’identificazione di nuovi percorsi che controllano le funzioni degli astrociti associate a disturbi neuroinfiammatori cronici come la sclerosi multipla (SM). Questi progressi offrono l’opportunità di indagare i meccanismi molecolari comuni coinvolti sia nell’ASD che nella SM e, in ultima analisi, di chiarire l’eziologia dell’ASD. Un articolo ha analizzato e caratterizzato le sottopopolazioni astrocitarie comuni che si trovano sia nell’ASD che nella SM [6]. A tal fine, sono stati utilizzati dati di espressione RNA-seq su larga scala a singola cellula, raccolti da campioni cerebrali post-mortem di individui con ASD e SM. L’analisi ha rivelato che la ferroptosi mediata dallo stress ossidativo svolge un ruolo distinto nelle sottopopolazioni astrocitarie patologiche. Questa scoperta permette di ipotizzare che FTH1, SLC7A11, SAT1, CP, FTL e la segnalazione MAPK possano essere coinvolti nella fisiopatologia dell’ASD, che potrebbero essere ulteriormente esplorati come nuovi bersagli di intervento.
Sviluppo dei neuroni somatosensoriali
Il senso del tatto è vitale e si basa su meccanorecettori a bassa soglia (LTMR). I sottotipi LTMR caratterizzati dall’espressione embrionale precoce di Ntrk2 (TrkB) e Ret hanno proprietà diverse a seconda della regione cutanea che innervano: pelle pelosa o pelle glabra (senza peli). Nella pelle glabra, i LTMR TrkB+ e Ret+ formano corpi di Meissner, mentre nella pelle pelosa formano terminali allungati-lanceolati intorno ai follicoli piliferi. Queste caratteristiche morfologiche riflettono le proprietà fisiologiche e le funzioni specializzate di questi neuroni. Le fasi dello sviluppo che portano alle caratteristiche LTMR della pelle glabra e pelosa sono in gran parte sconosciute, soprattutto se sono geneticamente prestabilite o se le interazioni con diverse regioni target della pelle determinano le loro caratteristiche uniche. Gli esperimenti di etichettatura genetica singola mostrano che la specializzazione morfologica dei LTMR TrkB+ e Ret+ avviene in momenti quasi identici durante lo sviluppo postnatale. È interessante notare che uno studio ha scoperto che i singoli neuroni che terminano lungo il confine tra pelle glabra e pelle pelosa, definiti “neuroni di confine”, hanno rami che formano sia terminali lanceolati che terminali di corpuscoli di Meissner [7].
Inoltre, gli esperimenti di profilazione trascrittomica e di RNAscope mostrano che i neuroni TrkB+ e Ret+ che innervano la pelle glabra neonatale e la pelle pelosa sono simili dal punto di vista trascrizionale, sebbene distinti da altri tipi di neuroni DRG. Infine, utilizzando mutanti di topo che hanno pelle glabra ectopica o pelle pelosa ectopica, si è scoperto che i neuroni che innervano le regioni cutanee ectopiche di questi mutanti formano tipi di terminali (terminali corpuscolari lanceolati o Meissner) in base al tipo di pelle ectopica.
Questi risultati supportano un modello di lavoro in cui i LTMR embrionali TrkB+ e Ret+ possono formare corpi di Meissner o terminali lanceolati, e che la regione target cutanea controlla in modo differenziato la maturazione morfologica di questi tipi di LTMR.
Il ruolo del dolore al collo nei pazienti con emicrania
Il dolore al collo (NP) è stato documentato come un sintomo di emicrania associato a una maggiore disabilità. Tuttavia, ci sono pochi dati sull’esperienza della NP dal punto di vista delle persone con emicrania episodica (EP). Una ricerca mirata della letteratura su PubMed ha analizzato la relazione tra NP e EM [8]. Gli adulti con EM clinicamente diagnosticato (5-14 giorni/mese) sono stati reclutati per partecipare alle interviste per il sondaggio concettuale. I ricercatori formati hanno utilizzato una guida all’intervista semi-strutturata basata sui risultati della revisione della letteratura. Sono state poste domande a risposta aperta per suscitare i resoconti spontanei delle esperienze di NP associate all’emicrania e il loro verificarsi nel tempo. Se i concetti non sono stati affrontati spontaneamente, sono state poste domande specifiche. I risultati della revisione della letteratura hanno mostrato che la NP è molto comune prima, durante e dopo la fase di cefalea dell’emicrania ed è associata a un aumento dell’ indice di disabilità del collo. Venti partecipanti hanno completato le interviste qualitative; il 65,0% ha riferito di NP legati all’emicrania. La durata del PN variava da poche ore a 1 giorno. La maggior parte dei partecipanti ha descritto la propria NP come tesa, rigida o tesa. Questi risultati confermano che la NP è un sintomo fastidioso per le persone con EM e può essere un risultato importante di un trattamento efficace.
Compromissioni nella demenza a corpi di Lewy
Comprendere gli specifici domini cognitivi associati alla compromissione delle attività della vita quotidiana (ADL) nella demenza a corpi di Lewy (LBD) (Fig. 1) può aiutare a identificare i pazienti che hanno bisogno di ulteriore supporto e che beneficerebbero di interventi terapeutici mirati. A tale scopo, sono stati analizzati i dati dei test neuropsicologici di 207 pazienti con LBD (compresa la demenza con corpi di Lewy e la demenza di Parkinson) in un registro neuropsicologico clinico [9]. Tutti i pazienti sono stati valutati per la compromissione di otto ADL. I pazienti sono stati classificati come lievi, moderati o gravi. Le prestazioni dei test neuropsicologici differivano significativamente tra i tre gruppi. Soprattutto nei test di cognizione globale, elaborazione visuo-spaziale accelerata, funzione esecutiva accelerata e velocità di elaborazione psicomotoria. I confronti post-hoc hanno mostrato che il gruppo con limitazioni ADL gravi ha ottenuto risultati significativamente peggiori su queste misure rispetto agli altri gruppi ADL. Le menomazioni nella guida di un veicolo e nella cura di sé erano associate a prestazioni inferiori nella costruzione del corso parte A, nella costruzione del corso parte B e nella velocità di elaborazione psicomotoria rispetto ai pazienti senza menomazioni in queste attività. Le prestazioni della velocità di elaborazione possono essere utili per prevedere le limitazioni nelle ADL nella LBD.
PML in primo piano
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una rara malattia demielinizzante causata dalla riattivazione del virus JC e dalla distruzione degli oligodendrociti. Il virus JC ha un’alta prevalenza, superiore all’80%, nella popolazione adulta. La maggior parte delle infezioni è asintomatica, con il virus che rimane inattivo nei reni e negli organi linfatici. Nell’immunosoppressione, il virus può moltiplicarsi nelle cellule gliali e diffondersi nel cervello. La maggior parte dei casi è fatale, anche se la progressione può essere rallentata dalla ricostituzione immunitaria. Uno studio ha ora descritto un caso di PML rapidamente progressiva e la diagnosi differenziale nel coinvolgimento isolato del tronco encefalico [10]. Un paziente di 60 anni si è presentato con quattro settimane di crescente declino cognitivo e difficoltà di deambulazione. Nei dieci giorni successivi, il paziente è diventato sempre più sonnolento e ha sviluppato mioclono generalizzato e sintomi bulbari. Nel liquor è stato rilevato un titolo di JCV di 478.000 copie/ml, confermando la PML. A causa del decorso insolitamente rapido, è stato preso in considerazione un processo sovrapposto come la PRES o una sindrome di demielinizzazione osmotica. Questa diagnosi differenziale è stata supportata dalla risonanza magnetica iniziale senza mezzo di contrasto. La risonanza magnetica con contrasto ha mostrato un cospicuo e frammentario aumento pontino. Il tacrolimus è stato interrotto senza alcun miglioramento e i livelli di sodio sono rimasti stabili per tutto il ricovero.
La PML si riscontra classicamente nei pazienti con tumori ematopoietici, infezione da HIV e terapia immunosoppressiva nei riceventi di trapianti. È stata segnalata anche in associazione all’uso di terapie monoclonali, alle malattie autoimmuni e alle immunodeficienze primarie. La presentazione classica è caratterizzata da un deterioramento subacuto delle capacità cognitive, da un’atassia dell’andatura e degli arti e da deficit visivi e motori. L’imaging mostra in genere lesioni confluenti della materia bianca negli emisferi cerebrali, con o senza aumento del contrasto. In rari casi, la PML può essere limitata al tronco encefalico, nel qual caso devono essere escluse altre cause. Un quadro clinico atipico e l’assenza di lesioni WM classiche dovrebbero far scattare ulteriori indagini nei pazienti con sospetta PML per escludere altre diagnosi. La PML sta diventando sempre più comune con l’aumento della prevalenza nei pazienti immunocompromessi.
Congresso: 75° Meeting annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN)
Letteratura:
- Satyanarayan S, Sand IK, Sumowski J: Serum neurofilament light chain association with progression independent of activity in people with early RRMS. Poster S9.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.-27.04.2023.
- Giordano A, Santoro S, Sorosina M, et al.: Genetic Variants in Iron Metabolism impact Disease Progression in MS through HIF1A. Poster S9.006. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Smith I, Valdes E, Torres J, Melmed K: Walk Your Dizzy Patients! Gait Assessment as a Screening Tool for Posterior Circulation Stroke. Poster S3.001. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Cubo Delgado E, Garcia-Bustillo A, Arnaiz A, et al.: Efficacy on Non-motor and Motor symptoms and Quality of Life using a multidisciplinary telemedicine program in high-risk fall patients with Parkinson’s disease. Poster S32.003. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Hemminger L, Whitt W, Cawley S, et al.: Treatment Recommendations and Estimation of Toxicity in Older Patients with Glioblastoma. Poster P3.001. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Zhang V: Cross-disease Transcriptomic Analysis Elucidating the Roles of Astrocytic Signaling Pathways Regulating Neuroinflammation in Autism Spectrum Disorder. Poster S2.003. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Koutsioumpa C, Santiago C, Jacobs K, et al.: Skin-dependent morphological and molecular maturation of specialized mechanosensory neurons. Poster S34.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Blumenfeld A, Mordin M, Kosa K, et al.: Exploring the Experience of Neck Pain in Individuals With Episodic Migraine. Poster P3.004. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Desai N, Nawaz H, Mukhopadhyay N, et al.: Cognitive correlates of ADL impairment in Lewy body dementia. Poster P13.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Gates J, Izurieta MS: Fatal Isolated Brainstem Lesion in a Patient With Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Poster P13.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(3): 20–23
