Al congresso ASCO di quest’anno, sono stati presentati gli attuali desiderata della ricerca sul melanoma. L’immunoterapia è considerata la base dell’attuale trattamento adiuvante, in quanto la radioterapia non è più raccomandata a causa di un beneficio troppo basso in termini di tassi di sopravvivenza. L’analisi genetica prognostica è promettente perché potrebbe essere utilizzata per la diagnosi. Inoltre, potrebbe essere possibile utilizzarlo in futuro per prevedere le risposte alla terapia, ad esempio al trattamento immunitario.
Il Prof. John M. Kirkwood, MD, dell’Università di Pittsburgh, ha parlato del trattamento adiuvante del melanoma. La terapia adiuvante non è ancora utilizzata per i melanomi resecabili con un rischio basso negli stadi IA, IB, IIA; la prevenzione è il fattore più importante in questo caso. Viene utilizzato solo per i melanomi resecabili con rischio intermedio e alto negli stadi IIB, IIIA e IIIB.
La terapia sistemica è necessaria per le forme avanzate, non resecabili, in stadio III o IV. In linea di principio, per la terapia adiuvante vale quanto segue:
- Questo contesto offre una migliore opportunità di ridurre la mortalità, i tassi di recidiva e la morbilità.
- L’efficacia sistemica nella malattia avanzata ha fornito il razionale per la ricerca adiuvante fino ad oggi.
Forme di terapia adiuvante
Radioterapia: “C’è una storia di studi falliti che hanno tentato di utilizzare la radioterapia (RT) in modo adiuvante. Esistono convinzioni certe sull’efficacia, ma non esistono dati certi sulla RT regionale con regimi convenzionali o ipofrazionati. Ad esempio, i due studi RTOG93-10 ed ECOG 3695 sono stati interrotti precocemente per mancanza di significatività dei dati”, afferma il Prof. Kirkwood. Al contrario, uno studio randomizzato di Burmeister e colleghi [1] del 2012 ha concluso che la radioterapia adiuvante (ART) dovrebbe essere discussa nei pazienti con melanoma metastatico che presentano un rischio elevato di recidiva nella regione linfonodale e che sono già stati sottoposti a rimozione dei linfonodi. Il rischio di recidiva è stato ridotto in modo significativo con l’ART rispetto al gruppo di controllo, ma non i tassi di sopravvivenza libera da recidiva e complessiva.
La radioterapia comporta anche diversi rischi: La fibrosi del tessuto sottocutaneo e il linfedema sono peggiorati con la ART, e la dermatite e il sieroma e altri danni cutanei sono effetti tardivi comuni.
Nel complesso, secondo il Prof. Kirwood, si può riassumere che, sebbene la ART porti a un controllo locoregionale, non può più essere raccomandata per il trattamento del melanoma, a causa del basso beneficio per i tassi di sopravvivenza libera da recidiva e complessiva.
Inibitore VEGF bevacizumab: lo studio AVAST-M è stato presentato da Philippa Corrie, MD, Cambridge. Questo studio randomizzato valuta l’inibitore VEGF bevacizumab (Avastin®) come terapia adiuvante eseguita dopo la resezione di melanomi cutanei di stadio AJCC IIB, IIC e III. L’analisi ad interim di questo studio, presentata al congresso, non ha mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza globale, ma è necessario un periodo di osservazione più lungo per valutare la sopravvivenza a 5 anni. Nel complesso, il trattamento adiuvante con bevacizumab ha aumentato l’intervallo libero da malattia ed è stato ben tollerato in questo gruppo di pazienti per un anno.
Terapia IFNα: per quanto riguarda la terapia adiuvante con interferone peghilato alfa-2b (PEG-IFN-α-2b) per il melanoma in stadio III, i risultati a lungo termine [2] del 2012 mostrano che aveva un effetto appena significativamente positivo sulla sopravvivenza libera da recidiva, anche dopo 7,6 anni. Tuttavia, l’effetto era minore rispetto ai risultati ottenuti dopo 3,8 anni. Inoltre, non c’è stato un aumento significativo della
Lo studio è stato in grado di dimostrare un’influenza sulla cosiddetta “sopravvivenza libera da metastasi a distanza” (DMFS) o sul tasso di sopravvivenza globale.
Percorsi di ricerca attuali
L’immunoterapia è la pietra miliare della terapia adiuvante nel 2013, secondo il Prof. Kirkwood. Il ruolo di ipilimumab è in fase di valutazione, così come le combinazioni progettate per migliorare la sopravvivenza libera da recidiva e la sopravvivenza globale e ridurre la tossicità. Gli inibitori molecolari hanno rivoluzionato la terapia del melanoma BRAF e si sta studiando la loro importanza per il trattamento adiuvante. È prevista anche una ricerca sull’uso adiuvante di anti-PD1 e anti-PDL1. Un vaccino MAGE A3 è in fase di sviluppo.
Analisi dei geni
Le analisi genetiche sono preziose perché potrebbero avere una rilevanza diagnostica, correlarsi con i fenotipi clinici e prevedere la prognosi e la risposta terapeutica (Tabella 1). Tuttavia, i marcatori affidabili per prevedere la risposta alle immunoterapie, ad esempio, sono ancora scarsi perché mancano dati prospettici provenienti da ampie coorti di pazienti.
Le mutazioni BRAF, soprattutto le forme rare come V600K e V600R, sono relativamente comuni nei pazienti con melanomi della testa e del collo. Molti di questi pazienti con mutazioni V600K/R sviluppano successivamente metastasi linfatiche. Inoltre, il V600K sembra essere maggiormente associato alla pelle danneggiata dal sole, all’aumento dell’età e a un tempo libero da malattia più breve tra la diagnosi e la formazione di metastasi a distanza, rispetto al V600E, ampiamente utilizzato [3]. Le mutazioni BRAF/NRAS sono
differisce nella distribuzione a seconda della regione geografica, a seconda che una popolazione sia geneticamente omogenea o eterogenea (ad esempio, l’isola di Sardegna rispetto all’Italia). Per lo più sembrano essere correlati all’età e all’aumento dell’altezza (Tab. 2).
Fonte: Riunione annuale della Società americana di oncologia clinica (ASCO), dal 31 maggio al 4 giugno 2013, Chicago.
Letteratura:
- Burmeister BH, et al: Radioterapia adiuvante rispetto alla sola osservazione per i pazienti a rischio di recidiva del campo linfonodale dopo la linfadenectomia terapeutica per il melanoma: uno studio randomizzato. The Lancet Oncology 2012; 13(6): 589-597.
- Eggermont AMM, et al: Risultati a lungo termine dello studio randomizzato di fase III EORTC 18991 sulla terapia adiuvante con interferone peghilato Alfa-2b rispetto all’osservazione nel melanoma resecato in stadio III. Pubblicato online prima della stampa il 24 settembre 2012, doi: 10.1200/JCO.2011.41.3799.
- Menzies AM, et al: Caratteristiche clinicopatologiche distintive dei pazienti con melanoma metastatico mutante BRAF V600E e V600K. Clin Cancer Res 2012 Jun 15; 18(12): 3242-3249. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0052. epub 2012 Apr 24.
PRATICA GP 2013; 8 (10): 32-34
