Al Congresso ESMO di Amsterdam sono state presentate strategie pratiche per la gestione del trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC). Gli aggiornamenti sugli studi clinici in corso e i benefici delle nuove opzioni terapeutiche sono stati discussi alla luce delle modalità di trattamento attuali, che necessitano ancora di miglioramenti. Sono stati presentati diversi meccanismi d’azione.
(ag) Christian Kollmannsberger, MD, dell’Università della British Columbia, Canada, ha aperto il simposio con una panoramica sull’attuale trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC): “Abbiamo fatto molti progressi nella terapia di questa malattia. Comprendiamo meglio i processi biologici sottostanti e possiamo quindi indirizzare i percorsi rilevanti [1]. Tuttavia, l’attuale approccio terapeutico non è curativo, cioè non possiamo curare la malattia [2]. La sopravvivenza mediana libera da progressione è di 8-12 mesi nel trattamento di prima linea. Dopo la somministrazione di inibitori di VEGF, il tasso mediano è di quattro-cinque mesi in seconda linea. Attualmente, quindi, si stanno sviluppando nuove strategie per ottimizzare la terapia, basate su una migliore comprensione dei percorsi molecolari coinvolti nella resistenza ai farmaci”.
A cosa deve mirare la terapia?
Il carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) è di gran lunga la forma più comune di tutti i RCC e rappresenta circa il 75% dei casi. Questa condizione a sua volta ha quasi sempre (90% dei ccRCC) una caratteristica genetica, ossia una mutazione nel gene soppressore del tumore Von Hippel-Lindau (VHL) [3]. L’asse VHL/HIF sembra essere cruciale nel ccRCC: la proteina VHL inattivata (pVHL) non può più svolgere correttamente le sue funzioni. A volte questo deregolamenta l’espressione di HIFα, che a sua volta stimola vari fattori di crescita (GF) e quindi contribuisce in modo fondamentale alla patogenesi del ccRCC. Un fattore di crescita noto da tempo è il VEGF [4].
Gli agenti che interferiscono con uno o più meccanismi di sovraespressione di HIFα o con i suoi effetti, ad esempio inibendo una GF, sono stati studiati in diversi studi e sono approvati anche in Svizzera. L’elenco dei farmaci attualmente disponibili per il trattamento del RCC è riportato nella Tabella 1.
Resistenza
“Con i farmaci anti-angiogenici, tuttavia, la resistenza adattativa o intrinseca si manifesta prima o poi. La prima forma si sviluppa nel corso del trattamento, mentre la seconda esiste già dall’inizio”, ha spiegato Kollmannsberger. Quindi, o i pazienti sperimentano prima un beneficio e solo successivamente la progressione della malattia”. Questo è il caso di circa l’80% dei pazienti. Oppure non rispondono affatto alla terapia e vanno incontro a un rapido deterioramento e a una prognosi infausta. Questo accade a circa il 20% dei pazienti”.
La resistenza adattiva (evasiva) può essere osservata più frequentemente nella pratica clinica quotidiana. I meccanismi di queste resistenze stanno diventando sempre più chiari. Nella forma intrinseca sembrano essere coinvolti diversi processi:
- È possibile che il tumore abbia delle vie di segnalazione proangiogeniche soprannumerarie fin dall’inizio. Questi potrebbero mantenere ulteriormente l’angiogenesi, anche dopo l’inibizione della segnalazione del VEGF.
- Inoltre, la presenza di cellule mieloidi che producono fattori proangiogenici potrebbe contribuire alla resistenza intrinseca.
Se i tumori diventano progressivi dopo il successo iniziale del trattamento (resistenza adattativa), l’upregulation di fattori proangiogenici, ad esempio attraverso nuove vie di segnalazione o l’uso di ligandi VEGF alternativi, svolge un ruolo. Il tumore si adatta all’inibizione dell’angiogenesi, il che può anche significare che utilizza la normale vascolarizzazione dei tessuti circostanti per essere meno dipendente dalla segnalazione del VEGF.
Le possibilità di contrastare la resistenza sono le seguenti [5]:
Aggiustamento del dosaggio: si sta discutendo se l’aumento graduale del dosaggio sia una terapia opzionale di seconda linea. Tuttavia, sembra che il beneficio sia visibile solo nei pazienti che tollerano le dosi più elevate.
Terapia combinata: in futuro, potrebbe essere possibile combinare diversi farmaci che mirano ai vari percorsi coinvolti nell’angiogenesi, tra cui VEGFR, PI3K e mTORC1/2 [6]. Tuttavia, potrebbero verificarsi problemi di tossicità.
Passare a un altro principio attivo: si prende in considerazione la possibilità di passare a un principio attivo che abbia lo stesso meccanismo d’azione o un meccanismo diverso. Perché: la resistenza incrociata non è sempre prevedibile.
Cosa c’è dopo?
“La risposta terapeutica nel mRCC non è duratura, quindi i pazienti finiscono per avere una ricaduta con i tipi di trattamento mirato attualmente disponibili”, ha riassunto Kollmannsberger. “Questo rende ancora più importante la presenza di una logica di sequenza adeguata nella somministrazione dei farmaci approvati. Questo può aumentare il successo della terapia. Attualmente sono in fase di ricerca nuovi agenti attivi che mirano a diversi percorsi che svolgono un ruolo in questa malattia e nella sua elevata resistenza.
“I tumori sviluppano vie di segnalazione alternative per reiniziare l’angiogenesi, ad esempio la via FGF. Se questo aspetto viene affrontato in modo efficace, ad esempio con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI), si possono ottenere tassi di sopravvivenza più elevati. Gli studi mostrano un possibile beneficio della terapia di terza linea per i pazienti con progressione. Ulteriori ricerche in quest’area sono in corso. Le immunoterapie vengono studiate anche in relazione alla resistenza alla terapia”, ha concluso la serie di conferenze il Dr. med. Viktor Grünwald della Scuola di Medicina di Hannover.
Fonte: Congresso ESMO, 27 settembre – 1 ottobre 2013, Amsterdam
Letteratura:
- Rini BI: Nuove strategie nel cancro del rene: progressi terapeutici grazie alla comprensione della base molecolare della risposta e della resistenza. Clin Cancer Res 1 marzo 2010; 16: 1348-1354; Pubblicato OnlineFirst il 23 febbraio 2010; doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2273.
- Sonpavde G, Choueiri TK: Biomarcatori: il prossimo ostacolo terapeutico nel carcinoma a cellule renali metastatico. Br J Cancer 2012 Sep 25; 107(7): 1009-1016. doi: 10.1038/bjc.2012.399. Epub 2012 Sep 4.
- Audenet F, et al: Percorsi genetici coinvolti nella carcinogenesi del carcinoma renale a cellule chiare: la genomica verso la medicina personalizzata. BJU Int 2012 Jun; 109(12): 1864-1870. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10661.x. Epub 2011 Oct 28.
- Shen C, Kaelin WG: L’asse VHL/HIF nel carcinoma renale a cellule chiare. Semin Cancer Biol 2013 Feb; 23(1): 18-25. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.06.001. Epub 2012 Jun 13.
- Ravaud A, Gross-Goupil M: Superare la resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi nel carcinoma a cellule renali. Cancer Treat Rev 2012 Dec; 38(8): 996-1003. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.01.003. Epub 2012 Feb 12.
- Figlin RA, et al: Puntare su PI3K e mTORC2 nel carcinoma a cellule renali metastatico: nuove strategie per superare la resistenza agli inibitori di VEGFR e mTORC1. Int J Cancer 2013 Aug 15; 133(4): 788-796. doi: 10.1002/ijc.28023. Epub 2013 Feb 12.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(1): 42-44
