Quando il trapianto di fegato è un'opzione terapeutica sensata?

Se i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) soddisfano alcuni criteri relativi alle dimensioni del tumore, al numero di tumori e alle metastasi, il trapianto di fegato può essere un’opzione terapeutica ragionevole. Gli organi disponibili vengono assegnati in base alla gravità della malattia epatica. Per i pazienti in lista d’attesa per un trapianto, possono essere eseguite terapie ponte locali per il controllo del tumore: chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), ablazione con radiofrequenza (RFA) e iniezione percutanea di etanolo (PEI).

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la terza causa di morte legata al cancro a livello mondiale e la sesta causa di morte legata al cancro in Svizzera [1]. L’incidenza è in aumento nel corso di molti anni. Le cause principali sono le infezioni da virus dell’epatite B e C (HBV, HCV) e, più recentemente, l’aumento epidemiologico della steatoepatite non alcolica (NASH). Se non trattato, l’HCC ha una prognosi sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10%.

La maggior parte dei pazienti sviluppa un carcinoma epatocellulare in presenza di cirrosi epatica, il che rende le strategie di trattamento ottimali molto più difficili. Nell’ultimo decennio, sono stati fatti progressi significativi nella conoscenza biomedica della malattia e del suo trattamento. Le opzioni di trattamento si basano principalmente su interventi chirurgici (resezione, trapianto di fegato) e non chirurgici (chemioembolizzazione interventistica-radiologica, ablazione loco-regionale, chemioterapia). Nel caso della malattia HCC localizzata e non multifocale, l’asportazione chirurgica del tumore e il trapianto di fegato sono il gold standard [2,3].

La selezione dei pazienti si basa sulle dimensioni del tumore e sulla prognosi.

Il trapianto di fegato sembra essere la terapia ideale per il carcinoma epatocellulare, poiché l’asportazione completa del fegato infestato dal tumore corrisponde formalmente a un’asportazione oncologica del tumore con margini di resezione negativi. Tuttavia, nel contesto di una carenza di organi da donare, il trapianto di fegato viene preso in considerazione solo per i pazienti la cui probabilità di sopravvivenza è paragonabile a quella di un ricevente senza HCC.

Originariamente, il gruppo di Bismuth ha riportato l’estensione del coinvolgimento del tumore come marcatore surrogato della biologia del tumore: i pazienti con tumori piccoli, uni- o binodulari <3 cm avevano una sopravvivenza migliore in caso di trapianto rispetto alla resezione del tumore (83% vs. 18%) [4]. I pazienti con HCC diffuso con più di due noduli >3 cm o con trombo della vena porta avevano un tasso di recidiva più elevato con conseguente riduzione della sopravvivenza. Mazzaferro et al. ha studiato pazienti con cirrosi e HCC non resecabile, trattati con trapianto [5]. Gli autori hanno stabilito criteri specifici – la base dei cosiddetti criteri di Milano – definiti come un singolo tumore <5 cm o ≤3 tumori ciascuno <3 cm di diametro (Fig. 1) . I pazienti che soddisfacevano i criteri di Milano hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva e della sopravvivenza globale dopo il trapianto.

Numerosi studi hanno riportato eccellenti dati di sopravvivenza nei pazienti con HCC trapiantati secondo questi criteri. Questo ha portato alcuni esperti a considerare i criteri troppo restrittivi. Infatti, un gruppo di ricerca dell’Università della California, San Francisco (UCSF) ha dimostrato che anche i pazienti che non rientrano nei criteri di Milano traggono un beneficio significativo dal trapianto. I criteri UCSF più ampi sono definiti come un singolo tumore ≤6,5 cm o ≤3 tumori ciascuno ≤4,5 cm e somma dei diametri totali del tumore ≤8 cm (Fig. 1) [6].

I pazienti trapiantati secondo i criteri di Milano o UCSF hanno dati di sopravvivenza simili (80% contro 75% di sopravvivenza a 5 anni). Tuttavia, il trapianto al di fuori dei criteri UCSF è associato a un tasso di sopravvivenza a 5 anni molto inferiore al 50% (Fig. 2) [7]. Indipendentemente dalle dimensioni e dal numero del tumore, l’evidenza dell’invasione macrovascolare del tumore comporta una controindicazione al trapianto di fegato.

Assegnazione degli organi in base alla gravità della malattia epatica

I fegati dei donatori vengono assegnati in base alla gravità della malattia epatica del potenziale ricevente; la gravità viene valutata con un sistema di punteggio secondo il Model for End-Stage Liver Disease (MELD) [8]. Il punteggio MELD è adatto per valutare la probabilità di sopravvivenza dei pazienti in lista d’attesa. Prende in considerazione la funzionalità epatica e renale e si calcola in base ai valori di laboratorio della bilirubina totale, della Quick e della creatinina con valori compresi tra 6 e 40.

Più alto è il punteggio MELD, che può variare da 6 a 40, più alta è la priorità del paziente nella lista d’attesa per un’offerta di organi. Tuttavia, poiché i pazienti con HCC possono avere una cirrosi compensata, il punteggio MELD può sottostimare il vero rischio di morte, motivo per cui sono stati stabiliti dei criteri di esenzione MELD per l’HCC. I pazienti con HCC in Svizzera ricevono 14 punti MELD al momento dell’inserimento iniziale e 1,5 punti in più al mese in lista d’attesa. Un paziente con HCC e funzione epatica compensata, in lista d’attesa da sei mesi, ha un punteggio MELD di 23 (14 + 9).

Criteri di ammissione al trapianto di fegato

I pazienti con HCC vengono valutati attentamente prima di un eventuale trapianto di fegato. Questo comporta una valutazione radiologica delle dimensioni e del numero del tumore. Devono essere escluse le metastasi extraepatiche e l’invasione vascolare. L’evidenza istologica del carcinoma epatocellulare non è obbligatoria: i criteri accettati per il carcinoma epatocellulare senza evidenza istologica sono il potenziamento arterioso seguito dal washout venoso portale sulla tomografia computerizzata (TC) o sulla risonanza magnetica (RM) se il focolaio è >1 cm, oppure l’evidenza di tumori sull’angiografia. Affinché il trapianto sia preso in considerazione in tutti i pazienti con HCC, è necessaria la valutazione come non rinnovabile. Rivalutazione ogni tre mesi mediante risonanza magnetica o TAC per escludere la progressione della malattia oltre i criteri stabiliti.

Terapie ponte per i pazienti in lista d’attesa

I pazienti con HCC in lista per il trapianto di fegato vengono rivalutati regolarmente. In caso di progressione epatica della malattia tumorale al di fuori dei criteri di inclusione – determinata dalla diagnostica per immagini e dalla α-fetoproteina (AFP) – in molti casi si verifica un’inclusione passiva e si tenta un downstaging. Se si verifica una progressione nonostante le terapie loco-regionali, si deve procedere al “delisting” dalla lista d’attesa per il trapianto. I pazienti con HCC possono avere un punteggio MELD relativamente basso e rimanere in lista d’attesa più a lungo, il che può causare la progressione del tumore e quindi una prognosi meno favorevole dopo il trapianto di fegato o addirittura l’esclusione dalla lista.

I centri di trapianto con lunghe liste d’attesa eseguono terapie ponte locali per il controllo del tumore in questi pazienti, che consistono in chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), ablazione con radiofrequenza (RFA) e iniezione percutanea di etanolo (PEI).

La TACE è un’embolizzazione selettiva dell’afflusso arterioso dell’epatoma con agenti chemioterapici (principalmente cisplatino o doxorubicina), con conseguente danno ischemico del tumore, combinato con una chemioterapia locale con bassi effetti collaterali sistemici. Con questo metodo interventistico, si può ottenere una riduzione delle dimensioni del tumore dal 50% fino alla completa necrosi tumorale. La TACE riduce anche il tasso di abbandono della lista d’attesa e il tasso di recidiva del tumore dopo il trapianto di fegato e porta a un downstaging.
Nella RFA, una sonda RFA viene posizionata per via percutanea nel tumore con un supporto di imaging, e il tumore viene distrutto per mezzo di energia elettrica alternata ad alta frequenza. I risultati sono soddisfacenti: sono stati pubblicati rapporti di un tasso di abbandono pari allo zero per cento e di una sopravvivenza a 3 anni fino all’83 per cento.
La PEI è stata la meno studiata come terapia ponte. Utilizzando un ago sottile, la PEI è teoricamente meno invasiva e quindi meno rischiosa per la semina del tumore. Con uno spettro di effetti collaterali favorevole del PEI, si possono ottenere risultati di successo con una necrosi tumorale fino all’80%. Tuttavia, poiché sono necessari diversi trattamenti, la maggior parte della PEI è stata sostituita dalla RFA.

In caso di dimensioni e numero di tumori borderline dopo la terapia ponte, il paziente viene inserito in un elenco di pazienti inattivi, per evidenziare la biologia del tumore mediante risonanza magnetica, TAC e AFP. Se non si osserva alcuna progressione del tumore dopo un periodo di attesa inattivo di tre mesi nella lista, il paziente viene inserito nella lista attiva.

Resezione del tumore rispetto al trapianto di fegato

Il trapianto di fegato è chiaramente superiore alla resezione in termini di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni ed è certamente la migliore opzione terapeutica nei pazienti cirrotici con HCC di piccole dimensioni. A causa della scarsità di organi di donatori e dello stadio spesso avanzato della malattia al di fuori dei criteri, il trapianto può essere offerto solo in una popolazione HCC selettiva. Pertanto, la resezione rimane il trattamento di scelta per i pazienti cirrotici con funzione epatica compensata (stadio Child-Pugh A) senza ipertensione portale [9].

La terapia combinata di resezione epatica e trapianto può essere presa in considerazione in tre diversi scenari clinici:

Terapia primaria con trapianto di salvataggio per la recidiva del tumore (Fig. 3)
Procedura diagnostica per la valutazione istopatologica del tumore in relazione all’invasione vascolare e ai satelliti tumorali, con conseguente selezione adeguata dei candidati al trapianto.
Terapia ponte prima del trapianto per garantire il controllo del tumore secondo i criteri di Milano o UCSF [10].

I pazienti con HCC con funzione epatica non compensata (Child-Pugh B o C) e/o ipertensione portale devono essere trattati principalmente con il trapianto di fegato, se la malattia tumorale rientra nei rispettivi criteri di trapianto accettati (Fig. 3).

Trapianto di fegato da vivente

Un altro modo per contrastare la carenza di organi da donare è la possibilità di donare il fegato da vivente (emifegato destro o sinistro) da un donatore sano, che porta a una sopravvivenza equivalente rispetto alla donazione da cadavere. Tuttavia, l’elevata morbilità del donatore, talvolta riportata, pari a circa il 40%, non è priva di preoccupazioni.

Le linee guida internazionali raccomandano il trapianto di fegato da vivente nei pazienti con HCC, dove la sopravvivenza prevista a 5 anni è identica a quella del trapianto da donazione cadavere. I criteri di Milano sono utilizzati come linea guida per la selezione dei pazienti. I trapianti di fegato da vivente dovrebbero essere eseguiti solo in centri altamente specializzati con grande esperienza e competenza nella chirurgia epatica e nel trapianto di fegato. Se una donazione da vivente viene effettuata al di fuori dei criteri, non deve essere ritrapiantata da una donazione da cadavere in caso di fallimento dell’innesto (Tab. 1) [3].

Raccomandazioni internazionali per il trapianto di fegato per HCC

Nel dicembre 2010, si è tenuta a Zurigo una conferenza di consenso con esperti internazionali. L’obiettivo era quello di elaborare la pratica attuale del trapianto di fegato per l’HCC e di sviluppare linee guida accettate a livello internazionale. In totale sono state formulate 37 affermazioni e raccomandazioni. Questi riguardano le aree di valutazione dei candidati al trapianto di fegato, i criteri di inserimento in lista dei pazienti cirrotici e non cirrotici, il ruolo del downstaging del tumore, il trattamento dei pazienti in lista d’attesa, il valore della donazione di fegato da vivente e il trattamento post-trapianto. Le 17 raccomandazioni più importanti (“dichiarazioni forti”) sono riassunte nella Tabella 1 [3].

Messaggi da portare a casa

Il trapianto di fegato tramite donazione da cadavere o da vivente è una possibile opzione di trattamento per i pazienti con HCC e malattia epatica in fase terminale (ESLD).
Sono stati definiti criteri specifici (Milano, UCSF) per la selezione dei pazienti, in base alle dimensioni e al numero di tumori. L’evidenza di invasione macrovascolare del tumore è una controindicazione al trapianto di fegato.
La disfunzione epatica è determinata dal Modello per la malattia epatica in fase terminale (MELD); tuttavia, il valore MELD nei pazienti affetti da HCC può essere uguale a quello degli individui sani, motivo per cui sono stati stabiliti criteri di esenzione MELD per l’HCC.
I pazienti in lista d’attesa per il trapianto beneficiano di terapie ponte costituite da chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), ablazione con radiofrequenza (RFA) e iniezione percutanea di etanolo (PEI).

Letteratura:

Parkin DM, et al: Statistiche globali sul cancro 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74-108.
Dutkowski P, et al: Sfide al trapianto di fegato e strategie per migliorare i risultati. Gastroenterologia 2015 Feb; 148(2): 307-323.
Clavien PA, et al: Raccomandazioni per il trapianto di fegato per il carcinoma epatocellulare: rapporto di una conferenza di consenso internazionale. Lancet Oncol 2012; 13(1): e11-22.
Bismuth H, et al: Resezione epatica rispetto al trapianto per il carcinoma epatocellulare nei pazienti cirrotici. Ann Surg 1993; 218(2): 145-151.
Mazzaferro V, et al: Trapianto di fegato per il trattamento di piccoli carcinomi epatocellulari in pazienti con cirrosi. N Engl J Med 1996; 334(11): 693-699.
Yao FY, et al: Trapianto di fegato per il carcinoma epatocellulare: l’espansione dei limiti di dimensione del tumore non ha un impatto negativo sulla sopravvivenza. Epatologia 2001; 33(6): 1394-1403.
Duffy JP, et al: I criteri di trapianto di fegato per il carcinoma epatocellulare dovrebbero essere ampliati: un’esperienza di 22 anni con 467 pazienti all’UCLA. Ann Surg 2007; 246(3): 502-509; discussione 509-511.
Malinchoc M, et al: Un modello per prevedere la scarsa sopravvivenza nei pazienti sottoposti a shunt portosistemico intraepatico transgiugulare. Epatologia 2000; 31(4): 864-871.
Clavien PA, et al: Strategie per una chirurgia epatica più sicura e per il trapianto parziale di fegato. N Engl J Med 2007; 356(15): 1545-1559.
Chua TC, et al: Resezione epatica per il carcinoma epatocellulare trapiantabile per i pazienti che rientrano nei criteri di Milano e UCSF. Am J Clin Oncol 2012; 35(2): 141-145.
Agopian V, Petrowsky H: Trapianto di fegato per tumori maligni. In: Fong Y, Poon R, Tang ZY, Dupuy D, Berlin JD (eds): Cancro epatobiliare. People’s Medical Publishing House-USA, Ltd, 2014, 293-316.