Radioterapia di precisione nel trattamento primario e nelle oligometastasi

Grazie ai rapidi progressi tecnici della radio-oncologia, sono ora disponibili nuove opzioni di trattamento per i pazienti con carcinoma prostatico, sia nella terapia primaria che nella situazione metastatica. La stereotassi corporea, in particolare, è un approccio promettente: la terapia, che può essere eseguita in regime ambulatoriale in una o due settimane, è caratterizzata da un’elevata precisione e, di conseguenza, da un’ottima efficacia locale e da un profilo di effetti collaterali favorevole. Tuttavia, l’elevata complessità di questa radioterapia di precisione richiede la disponibilità di tecnologie appropriate, di un team multiprofessionale con formazione ed esperienza eccellenti e di una stretta collaborazione interdisciplinare per ottenere un’applicazione sicura.

La radioterapia percutanea è un’opzione di trattamento consolidata per il carcinoma prostatico localizzato, equivalente alle procedure chirurgiche. La cosiddetta irradiazione percutanea è il metodo di trattamento più utilizzato e numerosi progressi tecnici hanno rivoluzionato la radioterapia del carcinoma prostatico negli ultimi anni. La radioterapia a intensità modulata (IMRT) è oggi uno standard consolidato nella maggior parte dei centri e consente di adattare con precisione la dose di radiazioni al tumore. Prima di ogni radioterapia, si può utilizzare la radioterapia a guida d’immagine (IGRT) per determinare la posizione esatta della prostata. Anche durante la sessione di radiazioni, i transponder elettromagnetici, ad esempio, possono essere utilizzati per monitorare i movimenti della prostata e la precisione del trattamento. I concetti attuali cercano di determinare la cosiddetta lesione tumorale dominante nella prostata con la risonanza magnetica multiparametrica e di irradiarla in modo mirato. Oggi questi metodi consentono di colpire il tumore con grande precisione, risparmiando la vescica e soprattutto il retto.

Nel frattempo, sono disponibili i primi risultati a lungo termine per i metodi di radioterapia ad alta precisione. Questi confermano la superiorità teorica dell’irradiazione precisa e mostrano costantemente un eccellente controllo biochimico con, in particolare, ridotti effetti collaterali rettali [1,2].

Radioterapia ipofrazionata

Tradizionalmente, la radioterapia percutanea viene eseguita nel cosiddetto frazionamento convenzionale. Per il controllo locale del carcinoma prostatico, è necessaria una dose di radiazioni di 74-80 Gy: Questa dose di radiazioni è suddivisa in sessioni individuali di 2 Gy, in modo che l’intera terapia si estenda su 37-40 sessioni di radiazioni e un periodo di otto settimane. Questa irradiazione frazionata convenzionale è stata il gold standard per decenni, in quanto sfrutta le differenze radiobiologiche tra le cellule tumorali e il tessuto normale. Tuttavia, da qualche anno a questa parte, è sempre più evidente che il carcinoma prostatico è molto sensibile al frazionamento e alla durata totale del trattamento e, a differenza della maggior parte degli altri tumori, non si ottiene alcun vantaggio dal frazionamento convenzionale. Al contrario, l’ipofrazionamento, ossia l’irradiazione con un minor numero di sessioni di irradiazione e dosi individuali più elevate allo stesso tempo, potrebbe addirittura migliorare l’ampiezza terapeutica o almeno non comportare esiti peggiori. Il tempo necessario per il paziente e il consumo di risorse radiooncologiche potrebbero essere ridotti.

Le scoperte radiobiologiche e i progressi tecnologici nella radioterapia sono stati alla base di numerosi studi randomizzati che hanno confrontato la radioterapia convenzionale con quella ipofrazionata. Per il cosiddetto ipofrazionamento moderato, sono disponibili dati in parte definitivi [3,4], in parte preliminari sulla tossicità acuta [5,6]. L’accorciamento delle radiazioni da sette-otto settimane a quattro-sei settimane e mezzo non sembra influire sulla tollerabilità e rappresenta un’alternativa sicura al frazionamento convenzionale. Per quanto riguarda il controllo biochimico, ci sono anche segni di equivalenza, ma i risultati a lungo termine di studi importanti sono ancora in sospeso [7].

Irradiazione stereotassica del corpo primario

La radioterapia stereotassica corporea (SBRT) è la forma estrema di radioterapia ad alta precisione e ipofrazionamento. La radiazione viene somministrata in sole quattro o cinque sessioni, che vengono applicate nell’arco di una o due settimane. I requisiti di precisione della radioterapia sono ancora più elevati. Ad esempio, tutti gli studi utilizzano metodi per compensare o minimizzare i movimenti intrafrazionali della prostata, ottenendo così una precisione millimetrica dell’irradiazione.

Gli studi randomizzati sulla stereotassi corporea sono ancora in corso, ma in un’analisi congiunta di vari studi prospettici di fase II, è stato possibile raccogliere i risultati di un totale di 1100 pazienti [8]. Tutti i pazienti sono stati trattati con cinque sessioni di SBRT, con una dose totale che variava tra 35-40 Gy. Nei pazienti a basso rischio (n=641; follow-up mediano di 36 mesi) e a rischio intermedio (n=334; follow-up mediano di 30,5 mesi), il controllo del PSA a 5 anni è stato promettente, rispettivamente al 95% e al 95%. 84%. Il valore informativo per i pazienti ad alto rischio è limitato dal breve periodo di follow-up (23 mesi) e dal numero ridotto di pazienti (n=125).

La tolleranza della SBRT è buona. Tuttavia, dosi di radiazioni estremamente elevate, pari a 5× 10 Gy, superano la tolleranza del retto e devono essere evitate [9]. Un’analisi basata sul database SEER ha recentemente dimostrato che, rispetto all’irradiazione frazionata convenzionale, l’irradiazione stereotassica non causa un aumento degli effetti collaterali rettali [10]. Tuttavia, è stato osservato un aumento del tasso di effetti collaterali urogenitali, in particolare di stenosi dell’uretra. Una valutazione finale della SBRT non è quindi ancora possibile. Questa forma complessa di radioterapia di alta precisione, pertanto, attualmente dovrebbe essere offerta e valutata solo da centri specializzati.

Radioterapia stereotassica corporea nella situazione oligometastatica

Nella situazione metastatica, la terapia anti-ormonale (AHT) è il trattamento di prima linea di scelta. Tuttavia, nei casi di metastasi asintomatiche limitate, l’inizio ritardato dell’AHT con una sorveglianza clinica attiva è un’opzione [11]. Nel caso di un carico metastatico molto basso, un’oligometastasi, si sta quindi esaminando se l’inizio dell’AHT possa essere posticipato e la sopravvivenza libera da progressione prolungata da una misura terapeutica locale. Soprattutto grazie all’uso diffuso della PET colina, attualmente vediamo più pazienti con metastasi linfonodali o ossee solitarie e si deve prevedere che questa situazione clinica diventerà ancora più frequente quando sarà disponibile il tracciante PSMA [12].

In questa situazione, la radioterapia stereotassica corporea è un trattamento altamente efficace e ben tollerato. La metodologia della radioterapia non è ancora sufficientemente standardizzata, soprattutto per quanto riguarda il volume bersaglio (irradiazione linfonodale elettiva), la dose di irradiazione e la combinazione con la successiva AHT. Tuttavia, una revisione sistematica ha rilevato una sopravvivenza libera da progressione del 50% dopo uno o tre anni [13]. Le tossicità di grado 3 si sono verificate in <1% dei pazienti, gli effetti collaterali di grado 2 nell’8,5%.

Gli studi randomizzati sulla terapia locale in fase metastatica sono ancora in corso, ma grazie al profilo favorevole degli effetti collaterali, questa opzione può essere offerta a pazienti selezionati che rifiutano la terapia sistemica. Un elevato livello di competenza radiooncologica nella radiazione stereotassica corporea è un requisito fondamentale a causa della variabilità della localizzazione delle metastasi e degli organi vicini a rischio.

Infine, questi concetti innovativi e la decisione sulla terapia primaria (ad esempio, chirurgia o radioterapia) devono essere discussi in un centro interdisciplinare specializzato e deve essere effettuata una consulenza altrettanto interdisciplinare del paziente.

Letteratura:

1. Spratt DE, et al: Sopravvivenza e tossicità a lungo termine nei pazienti trattati con radioterapia ad alta intensità modulata per il cancro alla prostata localizzato. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 686-692.
2.  Fonteyne V, et al: Risultati clinici dopo la radioterapia a intensità modulata ad alto dosaggio per il cancro alla prostata ad alto rischio. Advances in Urology 2012; 2012: 368528.
3. Arcangeli S, et al: Risultati aggiornati e modelli di fallimento in uno studio randomizzato di ipofrazionamento per il cancro alla prostata ad alto rischio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: 1172-1178.
4. Pollack A, et al: Studio randomizzato sulla radioterapia a fasci esterni ipofrazionata per il cancro alla prostata. J Clin Oncol 2013; 31: 3860-3868.
5. Fonteyne V, et al: Radioterapia ipofrazionata ad alte dosi per il cancro alla prostata: risultati a lungo termine di uno studio multi-istituzionale di fase ii. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: e483-e490.
6. Aluwini S, et al.: Radioterapia ipofrazionata rispetto a quella convenzionalmente frazionata per i pazienti con cancro alla prostata (hypro): Risultati di tossicità acuta di uno studio randomizzato di fase 3 di non inferiorità. The Lancet Oncology 2015; 16: 274-283.
7. Koontz BF, et al: Una revisione sistematica dell’ipofrazionamento per la gestione primaria del cancro alla prostata. Eur Urol 2015 Oct; 68(4): 683-691.
8. King CR, et al: Radioterapia stereotassica corporea per il cancro alla prostata localizzato: analisi congiunta di un consorzio multi-istituzionale di studi prospettici di fase ii. Radiother Oncol 2013; 109: 217-221.
9. Kim DW, et al: Predittori di tolleranza rettale osservati in uno studio di fase 1-2 a dose scalata di radioterapia stereotassica del corpo per il cancro alla prostata. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 509-517.
10. Yu JB, et al: Radioterapia stereotassica del corpo rispetto alla radioterapia a intensità modulata per il cancro alla prostata. J Clin Oncol 2014; 32(12): 1195-1201.
11. Heidenreich A, et al: Linee guida EAU sul cancro alla prostata. Parte ii: Trattamento del cancro alla prostata avanzato, recidivante e resistente alla castrazione. Eur Urol 2014; 65: 467-479.
12. Afshar-Oromieh A, et al: Il valore diagnostico dell’imaging pet/ct con il ligando psma marcato con (68)ga hbed-cc nella diagnosi del cancro alla prostata ricorrente. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015; 42: 197-209.
13. Ost P, et al: Terapia diretta alla metastasi delle recidive regionali e a distanza dopo il trattamento curativo del cancro alla prostata: una revisione sistematica della letteratura. Eur Urol 2015; 67: 852-863.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(11-12): 11-13