Rischi della terapia ormonale

Il tromboembolismo venoso (TEV) è la terza malattia cardiovascolare più comune in Europa centrale. Si manifestano come trombosi venosa profonda in circa due terzi dei casi e con i sintomi dell’embolia polmonare in circa un terzo. Durante l’età riproduttiva, le donne sperimentano eventi di TEV più frequentemente degli uomini della stessa età.

Il tromboembolismo venoso (TEV) è la terza malattia cardiovascolare più comune in Europa centrale. Si manifestano come trombosi venosa profonda in circa due terzi dei casi e con i sintomi dell’embolia polmonare in circa un terzo. Durante l’età riproduttiva, le donne sperimentano eventi di TEV più frequentemente degli uomini della stessa età. Ciò è attribuito principalmente a fattori di rischio specifici delle donne, come l’uso di contraccettivi ormonali e le gravidanze. Nonostante questo aumento relativo del rischio, il rischio complessivo di TEV rimane basso, circa 2-5 per 10.000 donne all’anno [1].

Ormoni ed emostasi

Gli estrogeni influenzano l’espressione genica epatica e spostano l’equilibrio tra fattori coagulatori e anticoagulatori verso una maggiore coagulabilità. Il livello della dose di estrogeno e il tipo di progestinico nelle preparazioni combinate determinano il rischio di complicazioni trombotiche. L’aumento delle attività dei fattori trombogenici (fibrinogeno, protrombina, fattore VII, fattore VIII, fattore X) e la riduzione delle attività degli inibitori fisiologici della coagulazione (antitrombina, proteina S, inibitore della via del fattore tissutale [TFPI]) possono essere rilevati quando si assumono preparati ormonali [2,3]. Questo comporta una resistenza alla proteina C attivata (la cosiddetta resistenza APC acquisita). L’entità di questa resistenza agli APC è correlata al rischio di TEV [4].

Contraccettivi ormonali combinati

I contraccettivi ormonali combinati (CHC) rappresentano la maggior parte dei metodi contraccettivi utilizzati. Già alcuni anni dopo la sua introduzione sul mercato nel 1960, si sapeva che i CHD aumentano il rischio di trombosi venosa e, in misura minore, di trombosi arteriosa [5]. La composizione della CHD è cambiata negli ultimi 60 anni, ma i componenti di base sono rimasti invariati. I moderni CHD contengono una combinazione di un estrogeno (di solito l’etinilestradiolo in un dosaggio di 20-35 µg) e un progestinico prodotto sinteticamente. La composizione determina l’entità dell’aumento del rischio di eventi tromboembolici (tab. 1) . Tra i CHD, i preparati contenenti una bassa dose di estrogeni e levonorgestrel come progestinico presentano il rischio più basso di TEV [6,7]. Con altri componenti progestinici, il rischio di TEV è talvolta significativamente più elevato. È stato descritto un aumento del rischio di trombosi non solo per i CHD applicabili per via orale, ma anche per le preparazioni combinate applicate per via transdermica e transvaginale [8].

Il rischio di tromboembolismo è massimo nei primi mesi di utilizzo e diminuisce significativamente durante il primo anno. Tuttavia, anche con un uso a lungo termine, le donne che fanno uso di una contraccezione ormonale mantengono un rischio di TEV aumentato di circa 2 volte rispetto alle donne che non utilizzano la contraccezione ormonale [9]. Se la contraccezione ormonale viene sospesa per diverse settimane, c’è di nuovo un rischio temporaneamente più elevato di TEV con la ripresa rispetto all’uso continuo. Non sembra quindi ragionevole mettere in pausa la CHD perioperatoriamente per ridurre il rischio di TEV. Se il rischio di TEV è elevato, si deve quindi somministrare la profilassi del TEV con un’eparina a basso peso molecolare o un’altra sostanza approvata per l’indicazione [1].

In presenza di ulteriori fattori di rischio (ad esempio, trombofilia ereditaria, anamnesi familiare positiva, età avanzata, obesità, fumo), il rischio di TEV aumenta ulteriormente [10]. Il rischio individuale di TEV deve essere valutato ogni volta che viene prescritto un nuovo CHD, effettuando un’attenta anamnesi. La linea guida S3 dell’AWMF sulla contraccezione ormonale, recentemente aggiornata, raccomanda di includere nella valutazione del rischio fattori come l’età, l’indice di massa corporea, lo stato di fumatore, la disabilità motoria, l’imminenza di un intervento chirurgico importante, le informazioni sull’anamnesi personale e familiare di eventi di TEV e qualsiasi trombofilia nota [11]. Una panoramica dei fattori di rischio e delle conseguenze consigliate è riportata nella Tabella 2.

Trombofilia ereditaria e contraccezione ormonale

Si discute se un’anamnesi familiare positiva costituisca da sola una controindicazione alla contraccezione ormonale. Alcuni studi hanno dimostrato che la trombofilia ereditaria insieme all’uso di un CHD aumenta significativamente il rischio relativo di TEV [12,13]. Oggi si concorda sul fatto che lo screening generale della trombofilia prima della prima prescrizione di un CHD non è utile. Almeno una trombofilia ereditaria può essere rilevata nel 3-9% della popolazione dell’Europa centrale (Tab. 3) . Le più comuni sono l’eterozigosi per una mutazione del fattore V Leiden (circa 2-7%) o una mutazione della protrombina G20210A (circa 1-2%). Nonostante l’alta prevalenza di queste mutazioni, il rischio assoluto di TEV nelle persone colpite è basso, a meno che non si aggiungano altri fattori di rischio.

Un recente studio francese, che ha incluso 2214 parenti di 651 famiglie con trombofilia ereditaria nota e manifestazioni di TEV, ha calcolato un rischio assoluto annuale di TEV dello 0,36% (HR 1,91; 95% CI 1,30-2,80) per gli individui con trombofilia lieve ma senza precedenti eventi di TEV propri, e dello 0,64% (HR 3,78; 95% CI 2,50-5,73) per gli individui con trombofilia grave. [14]. Tuttavia, il rischio di TEV aumenta in modo significativo quando si assume un CHD.

Un altro gruppo di ricerca ha calcolato un rischio relativo di TEV fino a 45 volte superiore per l’uso di CHD nelle donne con una mutazione del fattore V Leiden [15]. Alle donne con trombofilia e un’anamnesi familiare positiva non dovrebbero quindi essere prescritti CHD, se possibile, soprattutto se la paziente indice ha avuto un evento di TEV in giovane età senza altri fattori di rischio o associati agli ormoni. Se la prescrizione di un CHD è inevitabile a causa di circostanze o comorbidità concomitanti, si deve prendere in considerazione una valutazione emostasiologica e la prescrizione di un CHD con levonorgestrel come componente progestinico. La CHD deve essere evitata nei casi di trombofilia grave nota; in questi casi, si deve preferire un metodo contraccettivo privo di estrogeni.

Monopreparati di progestinico

In base alle conoscenze attuali, i contraccettivi con un componente progestinico da solo (cioè i preparati orali con desogestrel o levonorgestrel o i dispositivi intrauterini contenenti levonorgestrel) non aumentano significativamente il rischio di TEV. Possono quindi essere utilizzati nelle donne a maggior rischio di TEV o con una storia di TEV [1,16]. Tuttavia, questo non vale per il medrossiprogesterone acetato depot (DMPA; la cosiddetta iniezione di 3 mesi), per il quale è stato descritto un aumento del rischio di TEV di circa 3 volte [17]. La somministrazione di DMPA deve quindi essere evitata nelle donne a maggior rischio di TEV.

Contraccezione sotto anticoagulazione

Spesso, le donne con TEV associata agli ormoni smettono di assumere il contraccettivo subito dopo la conferma della diagnosi. Questo è -problematico nella misura in cui l’interruzione porta a un’emorragia abortiva, che può essere più grave con anticoagulanti a dosi più elevate nella fase iniziale (apixaban, rivaroxaban) o con un’anticoagulazione sovrapposta (NMH più antagonista della vitamina K [VKA]) che nella fase di terapia di mantenimento. Inoltre, aumenta il rischio di una gravidanza indesiderata. L’attuale linea guida AWMF S3 richiede una contraccezione sicura per tutte le donne in terapia anticoagulante orale [11], poiché sia gli anticoagulanti orali diretti (DOAK) che i VKA sono compatibili con la placenta e quindi potenzialmente embriotossici. Secondo la valutazione attuale, l’effetto protrombogenico della CHD è compensato dall’anticoagulazione completamente terapeutica, per cui la contraccezione continua con una CHD sotto protezione anticoagulante è considerata sicura.

In un’analisi di sottogruppo post-hoc degli studi EINSTEIN-DVT e EINSTEIN-PE, che ha confrontato il rischio di recidiva nelle donne prima dei 60 anni con e senza terapia ormonale continuata, non c’è stata alcuna evidenza di un aumento del tasso di recidiva di TEV con la terapia ormonale continuata (3,7% vs. 4,7%; HR 0,56; 95% CI 0,23-1,39) [18]. Per ridurre al minimo il rischio di TEV sotto anticoagulazione, la linea guida AWMF S3 raccomanda una monopreparazione progestinica (orale o come dispositivo intrauterino) o uno IUD al rame come metodo di prima scelta (i cosiddetti metodi senza estrogeni). (Tab. 4). Se la paziente, insieme al suo medico, decide di continuare la contraccezione con un CHD, si raccomanda di passare a un preparato con levonorgestrel come componente progestinico. [11].

VTE associata agli ormoni e rischio di recidiva

Secondo le attuali valutazioni del rischio, i CHD sono considerati fattori di rischio deboli e transitori [19]. Poiché l’uso continuato di CHD dopo l’interruzione dell’anticoagulazione è accompagnato da un rischio presumibilmente elevato di recidiva, CHD deve essere interrotto o passare a una contraccezione priva di estrogeni almeno 6 settimane prima della prevista interruzione dell’anticoagulazione.

In linea di massima, le donne hanno un rischio minore di recidiva dopo un primo evento di TEV rispetto agli uomini della stessa età. Entro un anno, il 5,3% ed entro 5 anni l’11,1% di tutte le donne ha una recidiva. Il rischio di recidiva è più basso dopo un TEV associato agli ormoni che dopo un TEV spontaneo (HR 0,5; 95% CI 0,3-0,8) [20]. Gli studi di coorte riportano un rischio assoluto annuale dell’1,1-2,5% [21–23]. Ciò si confronta con un rischio medio di emorragia in regime di anticoagulazione completamente terapeutica di circa l’1-3% all’anno [24]. Alcuni studi riportano addirittura un rischio maggiore di emorragie gravi e clinicamente rilevanti nelle donne rispetto agli uomini [10].

In considerazione dei benefici e dei rischi, l’anticoagulazione dopo un TEV associato a CHD e in assenza di fattori di rischio persistenti è di solito limitata a 3-6 mesi. Se la contraccezione è stata continuata con un CHD, bisogna fare attenzione a cambiarla con un metodo contraccettivo privo di estrogeni almeno 6 settimane prima della prevista cessazione dell’anticoagulazione.

Tecniche di riproduzione assistita e rischio di TEV

La percentuale di gravidanze derivanti da tecniche di riproduzione assistita (ART) è aumentata negli ultimi anni. La terapia ormonale necessaria per questo aumenta il rischio di TEV. Per esempio, le donne che sono rimaste incinte dopo la fecondazione in vitro (FIV) hanno un rischio circa 2 volte superiore rispetto alle donne che sono rimaste incinte spontaneamente [25,26]. In un’analisi svedese basata sulla popolazione di 140 458 registri dal 1990 al 2008, il rischio assoluto di TEV per le donne incinte dopo un trattamento di fecondazione in vitro era dello 0,42% rispetto allo 0,25% per le donne con inizio spontaneo della gravidanza (HR 1,77; 95% CI 1,41-2,23). Il rischio di TEV rimane più alto durante tutto il corso della gravidanza, ma è più elevato nel primo trimestre (HR 4,22; 95% CI 2,46 -7,26) [25]. È particolarmente alto (1- 4%) per le donne che sviluppano una grave sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) nel corso [27,28].

Terapia ormonale sostitutiva e rischio di TEV

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) viene utilizzata per trattare i sintomi della menopausa e le malattie causate dalla carenza di estrogeni. La TOS non mira a mantenere i livelli ormonali precedenti, ma mira a eliminare i sintomi come le vampate di calore, i disturbi del sonno, l’umore depressivo o i disturbi urogenitali dovuti all’atrofia della mucosa con la dose minima efficace. Poiché la monoterapia con estrogeni è associata ad un aumento del rischio di carcinoma endometriale, di solito si utilizzano preparazioni combinate.

Sia le monopreparazioni estrogeniche che le preparazioni combinate estrogeno-progestiniche sono associate a un rischio di TEV aumentato di circa 2-3 volte [29]. Per le donne con precedenti TEV, è stato addirittura descritto un aumento del rischio di circa 4 volte [30,31]. Come per la contraccezione ormonale, il rischio di TEV aumenta con la dose di estrogeno e a seconda del componente progestinico (fig. 1). Il rischio è massimo nel primo anno di utilizzo e rimane elevato per tutta la durata dell’uso. Aumenta con l’età e l’obesità. A differenza del CHD, il rischio non sembra aumentare con l’applicazione transdermica [32,33].

Conclusione per la pratica

Conoscendo l’aumento del rischio di eventi tromboembolici, quando si prescrive un CHD si dovrebbe preferire una composizione con il minor rischio noto di trombosi. Inoltre, ogni donna che utilizza un CHD deve essere informata dell’aumento del rischio di tromboembolia. Lo stesso vale per le donne che utilizzano metodi di inseminazione artificiale o che devono sottoporsi alla TOS durante la menopausa. Prima di prescrivere, si devono indagare ulteriori fattori di rischio individuali, come eventi di trombosi venosa e arteriosa nella storia personale o familiare del paziente, una trombofilia nota, il fumo o l’obesità. La donna deve anche essere informata sui segni che indicano una trombosi o un’embolia polmonare, in modo che possa rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppa dei sintomi.

Messaggi da portare a casa

• La terapia con preparazioni combinate di estrogeni e progestinici aumenta il rischio di tromboembolismo, dove l’entità dell’aumento del rischio dipende dalla dose di estrogeni e dalla componente progestinica.
• Il rischio di TEV è più alto nel primo anno di utilizzo, ma in seguito rimane elevato rispetto alle donne che non assumono CHD.
• Secondo le conoscenze attuali, le monopreparazioni di progestinici (orali o IUD) non aumentano il rischio di trombosi.
• Le attuali linee guida raccomandano una contraccezione sicura nei casi di TEV comprovata; il proseguimento dell’uso del CHD è possibile finché la paziente è in anticoagulazione completamente terapeutica.
• Dopo un evento di TEV associato agli ormoni, il rischio di recidiva è basso se la terapia con un farmaco combinato è stata interrotta prima della sospensione dell’anticoagulazione.

Letteratura:

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PRATICA GP 2021; 16(1): 8-13