Salti quantici con margine di miglioramento

Attualmente sono stati identificati diversi fattori di rischio che predispongono allo sviluppo di un coinvolgimento articolare in presenza di psoriasi. I dermatologi svolgono un ruolo chiave nella diagnosi precoce. Una terapia sistemica adeguata in una “finestra di opportunità” può avere un impatto positivo in termini di esiti a lungo termine. Sebbene le opzioni di trattamento siano migliorate, la risposta alla terapia non è soddisfacente per tutti i pazienti con PsA. La ricerca continua quindi a ritmo serrato e vengono sperimentate nuove strategie terapeutiche.

La minima attività di malattia ( MDA) è considerata una terapia di successo per l’artrite psoriasica (PsA). I progressi nella decifrazione delle relazioni patogenetiche della PsA hanno guidato lo sviluppo di moderni sistemi terapeutici, per cui sono ora disponibili biologici e “piccole molecole” diretti contro vari bersagli: TNF, interleuchina (IL)-12/23, IL-17, IL-23, JAK-STAT, PDE-4. I risultati terapeutici sono stati elevati a un nuovo livello (Tab. 1) [1]. Mentre i farmaci antireumatici sintetici convenzionali che modificano la malattia (csDMARDs**) hanno raggiunto una MDA nel 17% dei pazienti con PsA, secondo una revisione sistematica pubblicata nel 2020, il trattamento con i biologici (bDMARDs) ha raggiunto una MDA nel 57% [2]. Sebbene si tratti di un salto di qualità, riflette anche una percentuale significativa di non rispondenti.

** csDMARDs: in particolare metotrexato, anche sulfasalazina o leflunomide; in contrasto con i sintetici mirati (tsDMARDs) come apremilast e i biologici (bDMARDs)

Raccomandazioni GRAPPA e EULAR

In considerazione dell’eterogeneità della PsA, una strategia di trattamento personalizzata sta diventando sempre più importante. Le attuali raccomandazioni del Gruppo per la Ricerca e la Valutazione della Psoriasi e dell’Artrite Psoriasica (GRAPPA) e della Lega Europea contro il Reumatismo (EULAR) suggeriscono di affrontare tutti i domini di malattia attiva e le comorbidità rilevanti per la PsA di un determinato paziente [3,4]. L’attuale linea guida S3 sulla psoriasi raccomanda che i dermatologi effettuino la diagnosi e la selezione del trattamento per la PsA su base interdisciplinare, in collaborazione con un reumatologo [5]. Secondo l’algoritmo di trattamento EULAR e GRAPPA, i csDMARD sono considerati un trattamento di prima linea, seguito dall’inibitore della PDE-4 apremilast, dai biologici (bDMARD) o dall’uso di DMARD sintetici mirati, come gli inibitori della Janus chinasi (JAK) [3,4]. I DMARDs attualmente autorizzati in Svizzera nell’area di indicazione dell’artrite psoriasica sono mostrati nella Figura 1.

Apremilast e TNF-α-i sono opzioni terapeutiche provate e testate.

Apremilast è una “piccola molecola” somministrata per via orale che inibisce la fosfodiesterasi 4 (PDE-4). L’inibizione della PDE-4 promuove un aumento dell’AMP ciclico intracellulare, che impedisce la sintesi di citochine pro-infiammatorie e aumenta le citochine anti-infiammatorie (IL-10) [6]. Le linee guida raccomandano apremilast in particolare per la psoriasi con coinvolgimento ungueale, la PsA periferica, l’entesite e la dattilite. Gli studi ESTEEM hanno dimostrato l’efficacia nella psoriasi a placche e nel coinvolgimento delle unghie e gli studi PALACE hanno fornito prove di efficacia nella PsA [7,8]. Inoltre, in diversi studi randomizzati e controllati (RTC), una risposta ACR20 è stata raggiunta significativamente più frequentemente alla settimana 16 con entrambe le dosi di apremilast (20 mg o 30 mg, 2 volte al giorno) rispetto al placebo [9–12].

Gli inibitori del TNF-α sono un’opzione di trattamento biologico comprovata per la PsA, per la quale esistono prove di efficacia in tutti i domini della PsA [6]. Secondo una meta-analisi, adalimumab, etanercept e infliximab sono equivalenti in termini di risposta ACR20 [13].

“Colpire duro e presto” con biologici altamente efficaci?

Un approccio per ottimizzare i risultati del trattamento consiste nell’intervenire il più precocemente possibile con biologici altamente efficaci, in modo da ritardare o addirittura prevenire lo sviluppo della PsA [14]. I pazienti affetti da psoriasi ad alto rischio di sviluppare la PsA (artralgia, psoriasi delle unghie o della testa o PASI>6) hanno ricevuto il trattamento con l’inibitore dell’IL-17A secukinumab nello studio IVEPSA. Dopo un periodo di trattamento di 24 settimane, le lesioni cutanee e i punteggi dell’artralgia e della sinovite (valutati mediante TAC e risonanza magnetica) erano migliorati [15]. E in un altro studio, l’inibitore dell’IL12/23 ustekinumab ha portato a una riduzione dell’entesopatia periferica subclinica in 23 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave dopo 12 settimane, con un effetto che è durato fino alla settimana 52 [16]. E ci sono anche risultati di studi sull’inibitore dell’IL-23 guselkumab che puntano in una direzione simile [17].

Studi testa a testa sugli inibitori dell’IL-17A

Negli ultimi decenni, è diventato chiaro che le cellule Th17, IL-23 e IL-17 svolgono un ruolo immunopatologico centrale [1]. Di conseguenza, gli antagonisti del TNF-α non sono più la prima scelta tra i biologici per la PsA; stanno invece guadagnando terreno l’ustekinumab e gli inibitori dell’IL-17A. Nei pazienti con PsA che avevano risposto in modo inadeguato ai csDMARD, l’IL-17A-i ixekizumab si è dimostrato superiore all’adalimumab in uno studio testa a testa, sia in termini di miglioramento dell’entesite che di lesioni cutanee [18]. E in uno studio testa a testa di McInnes et al. Il secukinumab è stato efficace almeno quanto l’inibitore del TNF-α per gli endpoint muscoloscheletrici, ma ha ottenuto risultati migliori in termini di miglioramento delle lesioni cutanee [19]. Secondo Sundanum et al. 2023, che dimostrano che l’IL-17A-i nella PsA ha una crescente base di prove in termini di efficacia e sicurezza [1]. L’inibitore dell’IL-17A/F bimekizumab è attualmente autorizzato solo in Svizzera per la psoriasi a placche, ma si è dimostrato superiore al placebo nello studio BE COMPLETE in termini di risposta ACR50 nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia con TNF-α-i [20].

IL-23-i – due rappresentanti approvati per la PsA

Risankizumab e guselkumab sono attualmente autorizzati nell’area di indicazione della PsA in Svizzera. Negli studi KEEPsAKE, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con risankizumab ha ottenuto una risposta ACR-20 alla settimana 24 rispetto a quelli trattati con placebo [21,22]. L’estensione dell’indicazione di guselkumab si basa sugli studi DISCOVER. Sia i pazienti naïve al trattamento che quelli precedentemente trattati con TNF-α-i hanno mostrato una risposta ACR20 significativamente più elevata con guselkumab alla settimana 24 rispetto al placebo [23–25]. Tildrakizumab, un altro IL-23-i approvato per la psoriasi a placche, ha ottenuto risultati positivi da uno studio di fase II nella PsA; il programma di studi di fase III INSPIRE non è ancora stato completato [26–28].

E la via di segnalazione JAK/STAT?

La famiglia JAK è composta da quattro membri: Janus chinasi (JAK)-1, JAK-2, JAK-3 e tirosin chinasi (TYK)-2. Gli effetti immunomodulatori e proinfiammatori sono mediati dalla via di segnalazione JAK/STAT. Tofacitinib inibisce specificamente JAK1 e JAK3. In uno studio di fase III, è stata dimostrata l’efficacia di tofacitinib rispetto al placebo sia nei pazienti PsA naïve al trattamento sia nei pazienti dopo il fallimento del trattamento con TNF-α-i [30,31]. Upadacitinib inibisce JAK1 e ha dimostrato di essere superiore al placebo nello studio di Fase III SELECT-PsA 1 in termini di risposta ACR20. Inoltre, upadacitinib 15 mg non era inferiore ad adalimumab, mentre JAK-i era superiore ad adalimumab alla dose di 30 mg, anche se si sono verificati più eventi avversi gravi con upadacitinib [32]. E in SELECT-PsA, i pazienti con PsA in cui il TNF-α-i non era efficace o che non potevano tollerarlo hanno ottenuto una risposta ACR20 significativamente più elevata e un tasso di MDA più alto con upadacitinib (15 mg o 30 mg al giorno) [33]. In uno studio di fase II, il deucravacitinib, un inibitore di TYK2, si è dimostrato superiore al placebo a entrambe le dosi (6 mg e 12 mg/die) nell’artrite, nell’entesite e nella dattilite [34].

Per quanto riguarda la sicurezza dei membri della famiglia JAK, lo studio di sorveglianza ORAL ha rilevato che i pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib avevano un rischio maggiore di eventi cardiovascolari rispetto a quelli trattati con TNF-α-i [35]. Di conseguenza, sia l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti hanno emesso un’avvertenza sull’uso di JAK-i in pazienti di età superiore ai 65 anni, fumatori e in presenza di fattori di rischio cardiovascolare, eventi tromboembolici o una storia di malattia maligna [6].

Letteratura:

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