Gli inibitori del cotrasportatore 2 del sodio-glucosio (SGLT2i) e gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP1-RA) svolgono un ruolo importante nella terapia del diabete. Tuttavia, il loro effetto sulla neuropatia diabetica e sulla retinopatia non è chiaro. In uno studio sul mondo reale, gli scienziati britannici hanno analizzato il rapporto tra SGLT2i e GLP1-RA e il rischio a 5 anni di neuropatia diabetica o autonoma, retinopatia diabetica ed edema maculare, ricovero ospedaliero e mortalità per tutte le cause nel diabete di tipo 2.
Nel trattamento della neuropatia diabetica, mancano strategie terapeutiche che mirino al meccanismo sottostante del danno nervoso. Invece, il trattamento si limita a quello sintomatico con antidolorifici neuropatici, ha spiegato Aikaterini Eleftheriadou, Dipartimento di Medicina Cardiovascolare e Metabolica, Università di Liverpool, all’inizio della sua presentazione [1].
Ci sono diverse opzioni di trattamento disponibili per la retinopatia diabetica, ma queste sono mirate alla progressione della malattia. Queste includono: Iniezioni di anti-VEGF e iniezioni intravitreali di steroidi, che possono essere costose. Esiste anche un gruppo di pazienti che non rispondono alle iniezioni di anti-VEGF. La fotocoagulazione laser è un’altra opzione, ma essenzialmente innesca un processo distruttivo.
“Dovremmo quindi cercare di prevenire l’insorgere di queste malattie o, una volta insorte, di arrestarne la progressione”. L’esperto ha citato diversi studi in cui è stato analizzato il ruolo del controllo intensivo della glicemia e della gestione multifattoriale:
- Lo studio Steno-2 ha dimostrato che il rischio di retinopatia e neuropatia autonomica era più basso nel gruppo con controllo glicemico intensivo.
- Tuttavia, lo studio ADVANCE, il più grande di questi studi, non ha mostrato effetti significativi sulla retinopatia.
- Nello studio ACCORD, in alcune aree è stata osservata una comparsa ritardata delle complicazioni oculari e della neuropatia.
- Lo studio UKPDS-33 ha mostrato un tasso inferiore di fotocoagulazione necessaria.
In termini di trattamento farmacologico, i dati mostrano che gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) possono invertire la retinopatia diabetica e i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) possono ridurre il miglioramento della retinopatia nei pazienti che avevano già una retinopatia al basale.
Dati contraddittori fino ad oggi
Per quanto riguarda i farmaci specifici per i diabetici, alcuni dati suggeriscono che gli inibitori SGLT2 possono avere effetti benefici sugli indici di neuropatia autonomica e possono essere neuroprotettivi. Tuttavia, lo studio CREDENCE, un’analisi post-hoc di un RCT con 4401 partecipanti, ha dimostrato che canagliflozin non aveva alcun effetto sul rischio di eventi di neuropatia.
Per quanto riguarda la malattia retinica, secondo Aikaterini Eleftheriadou, esiste anche una meta-analisi attuale che mostra un’influenza positiva di SGLT2i, mentre le meta-analisi più vecchie non mostravano alcuna influenza su questa malattia.
Per gli agonisti del recettore del peptide-1 del glucagone (GLP1-RA), la maggior parte dei dati non mostra alcun effetto sugli esiti neuropatici e sulla malattia retinica, ad eccezione dello studio del Qatar in cui exenatide e pioglitazone sono stati associati alla rigenerazione del nervo corneale. Al contrario, lo studio SUSTAIN-6 ha mostrato un aumento del rischio di retinopatia con semaglutide, anche se questo studio si è concentrato principalmente sugli esiti cardiovascolari.
| Restrizioni |
| Aikaterini Eleftheriadou ha sottolineato i limiti dello studio: si trattava di dati retrospettivi provenienti dalla pratica, per cui non erano possibili la randomizzazione e il controllo. Inoltre, i dati sono stati estratti dalle cartelle cliniche elettroniche, il che può portare a una possibile incompletezza. Inoltre, i risultati si basavano sulla codifica ICD-10 – i dati sulla neuropatia potrebbero quindi essere falsati. I risultati della loro indagine dovrebbero quindi portare a ulteriori ricerche. Eleftheriadou ha quindi raccomandato studi dedicati alle malattie microvascolari per indagare l’effetto di SGLT2i sulla neuropatia diabetica e sulla patologia oculare nei pazienti con diabete di tipo 2. In particolare, si dovrebbero indagare 2 domande: |
| 1. A che punto del decorso della malattia si dovrebbe iniziare a utilizzare l’SGLT2i? |
| 2. Quando si conducono gli studi: quale endpoint dello studio deve essere impostato in modo specifico per quanto riguarda la neuropatia? |
Indagine su larga scala nel mondo reale
Eleftheriadou e colleghi hanno utilizzato i dati della rete di ricerca internazionale TriNetX per il loro studio sul mondo reale. L’obiettivo era quello di valutare l’effetto di SGLT2i e GLP1-RA sulla neuropatia diabetica e sulle patologie oculari. Sono stati inclusi anche i ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca come risultato di controllo positivo.
La loro analisi retrospettiva di coorte ha incluso le informazioni di sei milioni di persone con diabete di tipo 2 in 85 organizzazioni sanitarie. Due coorti di intervento (SGLT2i, n=126 171; GLP1-RA, n=164 024) sono state confrontate con una coorte di controllo (senza SGLT2i/GLP1-RA, n=1 665 412). Le coorti sono state abbinate 1:1 mediante un punteggio di propensione per età, sesso, cardiopatia ischemica, complicanze microvascolari, HbA1c <7% e 7%, BMI, eGFR e uso di farmaci rilevanti (ACEi, agenti modificanti i lipidi, metformina, pioglitazone):
- SGLT2i vs. controllo: 141 ‘236 pazienti in ciascuna coorte
- GLP1-RA vs. controllo: 160.970 pazienti in ciascuna coorte
- GLP1-RA vs. SGLT2i: 125.383 pazienti in ciascuna coorte.
Inoltre, è stata condotta una sottoanalisi per confrontare le due coorti di intervento. Gli esiti principali sono stati la neuropatia diabetica, la neuropatia autonomica, la retinopatia e l’edema maculare, e la definizione degli esiti si è basata sulla codifica ICD-10. “Abbiamo iniziato la nostra finestra temporale circa 20 anni fa, nel settembre 2003. Abbiamo definito l’evento indice come l’inizio del trattamento con insulina nel gruppo di controllo, l’inizio del trattamento con SGLT2i e del trattamento con insulina nella coorte SGLT2i, e l’inizio del trattamento con GLP1-RA e insulina nella coorte GLP1-RA”. I dati sono stati raccolti 5 anni dopo l’evento indice; la finestra temporale è stata chiusa nel settembre 2023.
I dati parlano a favore dell’uso di SGLT2i
L’esito principale era il rischio relativo dopo cinque anni per SGLT2i e GLP1-RA. SGLT2i ha ridotto significativamente il rischio di neuropatia diabetica, neuropatia autonomica, retinopatia diabetica ed edema maculare (Fig. 1). Il GLP1-RA è stato associato a un leggero aumento del rischio di neuropatia diabetica e a un aumento più piccolo, non significativo, del rischio di neuropatia autonomica e retinopatia diabetica. Tuttavia, questo riduce anche il rischio relativo di edema maculare.
Sia SGLT2i che GLP1-RA hanno mostrato una riduzione significativa del rischio relativo di insufficienza cardiaca, ospedalizzazione e mortalità per tutte le cause. Un’analisi diretta tra la coorte GLP1-RA e quella SGLT2i dopo 5 anni ha mostrato che GLP1-RA è associato a un aumento del rischio rispetto a SGLT2i.
“I nostri dati dimostrano il beneficio reale degli inibitori SGLT2 sulla neuropatia, sulla neuropatia autonomica, sulla retinopatia e sull’edema maculare nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina”, ha concluso Aikaterini Eleftheriadou. Il GLP1-RA ha mostrato un aumento del rischio di neuropatia e un rischio inferiore di neuropatia autonomica e retinopatia, ma si è dimostrato protettivo per l’edema maculare. SGLT2i ha mostrato risultati migliori nelle complicanze microvascolari nel confronto diretto con GLP1-RA: La terapia con SGLT2i è stata associata alla maggiore riduzione del rischio di complicanze microvascolari diabetiche, nonché di insufficienza cardiaca, ospedalizzazione e mortalità per tutte le cause. “Quindi c’è un chiaro beneficio in tutti gli eventi analizzati e questi dati supportano ulteriormente l’uso di SGLT2i nei nostri pazienti con diabete di tipo 2”. I futuri studi randomizzati e controllati su SGLT2i e GLP1-RA dovrebbero includere biomarcatori surrogati sensibili della malattia microvascolare diabetica per convalidare questi risultati. Secondo l’esperto, gli SGLT2i in particolare dovrebbero generalmente avere una priorità più alta nell’algoritmo di trattamento per i pazienti con diabete di tipo 2.
Fonte:
- Eleftheriadou A: Presentazione “Rischio di complicanze microvascolari diabetiche, insufficienza cardiaca, ospedalizzazione e mortalità per tutte le cause con SGLT2i e GLP1-ra nel diabete di tipo 2: uno studio su dati reali”; Congresso EASD 2023, Amburgo, 4.10.2023.
Congresso: EASD 2023
InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2024; 1(1): 32-33 (pubblicato il 12.2.24, prima della stampa)
