La sclerosi multipla (SM) e i disturbi dello spettro della neuromielite optica (NMOSD) sono entrambe malattie del sistema nervoso centrale. Possono avere sintomi simili e per molto tempo la NMOSD è stata considerata una forma speciale di SM, poiché entrambe sono solitamente recidivanti-remittenti. Oggi si sa che si tratta di due malattie diverse, ognuna delle quali richiede terapie personalizzate. Le strategie di entrambe le entità vengono continuamente migliorate e adattate.
Il trattamento delle donne con sclerosi multipla (SM) durante la gravidanza e l’allattamento richiede ancora una ricerca intensiva. L’attività della SM spesso si riduce durante la gravidanza, ma può aumentare di nuovo molto rapidamente dopo il parto. Alle pazienti con un decorso altamente attivo della malattia si consiglia quindi di riprendere la terapia modificante la malattia subito dopo il parto. Tuttavia, ad eccezione di ofatumumab, gli anticorpi monoclonali (mAb) non sono autorizzati per l’allattamento al seno. I dati iniziali mostrano un basso trasferimento di ocrelizumab, rituximab e natalizumab nel latte materno e nessuna anomalia nei neonati allattati al seno, ma la situazione dei dati clinici è ancora limitata. Questo è stato il punto di partenza di uno studio che ha analizzato come lo sviluppo dei bambini le cui madri sono state trattate con un mAb durante l’allattamento al seno, rispetto a quello dei bambini le cui madri non hanno ricevuto una terapia SM durante l’allattamento al seno [1]. Sono stati identificati in totale 140 casi esposti con una diagnosi di SM o di malattia dello spettro della neuromielite optica, senza differenze significative nelle caratteristiche demografiche rispetto al gruppo di controllo (n=140). L’esposizione ai mAb durante l’allattamento al seno è iniziata in una mediana di 24 giorni dopo il parto. L’allattamento al seno è stato più comune con natalizumab (61,43%), seguito da ocrelizumab (21,43%), rituximab (7,14%) e ofatumumab (7,14%); in 3 casi (2,14%) la terapia con mAb è stata cambiata da natalizumab a ocrelizumab e in 1 (0,71%) da rituximab a ocrelizumab. Due bambini erano stati precedentemente allattati con glatiramer acetato e uno con interferone. I ritardi nello sviluppo non si sono verificati più frequentemente nel gruppo esposto (0,71% vs. 2,14%). Inoltre, non ci sono state differenze significative nella massa corporea durante il periodo di follow-up. Non ci sono state differenze significative né nel numero medio di ricoveri all’anno, né nella percentuale di bambini ricoverati almeno una volta (13,57% vs. 12,86%), né nei singoli anni di vita. La valutazione preliminare suggerisce che l’esposizione ai mAb durante l’allattamento non ha avuto un impatto negativo sullo sviluppo o sulla salute dei bambini allattati al seno.
La percezione del rischio influenza la decisione di trattamento
Gli approcci terapeutici per la SM attiva si basano sulla valutazione del rischio di ulteriore progressione della malattia e sul profilo rischio/efficacia dei trattamenti modificanti la malattia (DMT). La scelta della migliore terapia di prima linea o il passaggio ad altri farmaci per i pazienti con SM è un processo decisionale complesso e collaborativo, fortemente influenzato dalla percezione del rischio individuale. Le nuove terapie, soprattutto quelle classificate come trattamenti altamente efficaci (HET), sono percepite come più sicure, anche se i risultati degli studi clinici di Fase III non lo confermano. Questa percezione delle HET come trattamenti ad alto rischio può limitare il loro utilizzo nella pratica clinica. Una raccolta di dati mirava quindi a descrivere il corso del trattamento dei pazienti con SM e la possibile influenza della percezione del rischio individuale sulla decisione di trattamento con l’aiuto di un approccio digitale innovativo e interattivo [2]. 16 operatori sanitari (HCP) sono stati intervistati sui possibili percorsi di trattamento dei pazienti con SM e sui loro approcci terapeutici abituali. Sono state poi esaminate le cartelle cliniche e la documentazione del paziente, comprese le percezioni dei professionisti sulla soddisfazione del paziente e sull’efficacia del trattamento. Infine, in un sondaggio online tra i pazienti con SM, sono state valutate le preferenze per il metodo di trattamento, le aspettative individuali delle terapie per la SM, la valutazione del successo della terapia individuale e la soddisfazione del trattamento. È stato dimostrato che i parametri clinici e subclinici sono i fattori principali nella scelta di una terapia per la SM, seguiti dalla situazione individuale del paziente. Per i medici, l’efficacia è spesso più importante della sicurezza, e per la maggior parte dei pazienti il desiderio di stabilizzare la malattia supera il desiderio di avere meno effetti collaterali. Non è stato possibile stabilire una correlazione tra la percezione individuale dell’HET e il corso del trattamento dei pazienti.
Remielinizzazione – una questione di età
La rimielinizzazione è un efficace meccanismo di riparazione endogena dopo la demielinizzazione nella SM, ma spesso è compromessa o incompleta nei pazienti con SM. Il modello del cuprizone è da tempo consolidato per la ricerca sulla demielinizzazione e la rimielinizzazione: In questo caso, i topi giovani vengono alimentati con il chelante di rame cuprizone, che innesca una demielinizzazione tossica di varie strutture cerebrali. Dopo la cessazione di questa alimentazione, si verifica immediatamente una pronunciata, rapida e completa rimielinizzazione negli animali giovani, per cui non è possibile l’esame clinicamente rilevante della rimielinizzazione incompleta, che corrisponderebbe alla tipica patologia umana. Per questo motivo, il modello convenzionale di cuprizone è stato modificato e sono stati utilizzati in via sperimentale topi più anziani (sei mesi di età). Questi hanno mostrato una rimielinizzazione più lenta e incompleta dopo la demielinizzazione, che corrisponde maggiormente alla limitata capacità di rimielinizzazione del paziente. Ma perché la rimielinizzazione dei topi anziani procede più lentamente e in modo inefficiente nel modello con cuprizone? Quali sono le dinamiche dei processi infiammatori durante la rimielinizzazione, comprese le risposte astrocitarie e microgliali? Quali fattori chiave sono rilevanti in questo caso? Un gruppo di studio ha affrontato queste domande [3]. Topi di sei mesi sono stati trattati con mangime contenente cuprizone allo 0,4% per 6,5 settimane. Dopo la fine dell’esposizione, i topi sono stati monitorati per 1,5 settimane per studiare la rimielinizzazione. In parallelo, i topi giovani (8-10 settimane) sono stati trattati con Cuprizone 0,2% per cinque settimane e seguiti per 1,5 settimane. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA bulk e del micro RNA, sono stati identificati i geni rilevanti nel confronto di questi due gruppi di trattamento e il loro modello di espressione è stato caratterizzato nel confronto tra i gruppi.
Il trattamento con cuprizone ha portato a una demielinizzazione significativa di varie aree cerebrali della materia bianca e grigia negli animali giovani e anziani. Successivamente, si è verificata una pronunciata e rapida rimielinizzazione negli animali giovani, mentre la rimielinizzazione negli animali anziani era più lenta e rimaneva incompleta. L’analisi del trascrittoma ha rivelato differenze nell’espressione di vari fattori tra animali giovani e anziani durante la de- e la rimielinizzazione. Una delle scoperte è stata che sia i processi rigenerativi che quelli infiammatori erano chiaramente regolati nei topi anziani. I diversi tassi di rigenerazione degli oligodendrociti erano accompagnati da astrocitosi e microgilosi prolungata. L’analisi dettagliata dei processi di de- e remielinizzazione è un prerequisito fondamentale per una migliore comprensione della sclerosi multipla. Nel presente studio, sono stati identificati i fattori che possono svolgere un ruolo importante nella rimielinizzazione nel modello di cuprizone. Questi risultati costituiscono la base per una comprensione più precisa della patogenesi delle malattie demielinizzanti e quindi contribuiscono allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.
NMOSD a esordio tardivo e precoce
I disturbi dello spettro della neuromielite optica (NMOSD) sono malattie autoimmuni croniche rare e recidivanti del sistema nervoso centrale, che si manifestano per la prima volta in media all’età di 40 anni. Circa il 30% dei pazienti ha un cosiddetto esordio tardivo (età ≥50 anni all’esordio della malattia). Studi più piccoli e serie di casi hanno già dimostrato che l’insorgenza tardiva differisce significativamente da quella precoce (<50 anni) in termini di decorso clinico e risposta al trattamento. Tuttavia, i numeri dei casi erano spesso piccoli o non includevano pazienti europei. L’obiettivo di uno studio è stato quello di confrontare i pazienti con NMOSD ad esordio tardivo e quelli ad esordio precoce per quanto riguarda i sintomi clinici, il tasso di ricaduta, la progressione della disabilità e la risposta alla terapia di ricaduta [4]. Su 447 pazienti, 153 (34%) avevano un esordio tardivo. Le donne con un esordio precoce avevano una probabilità significativamente maggiore di essere positive al GLP4-IgG (93% contro 81%). La coorte complessiva differiva anche in modo significativo nella distribuzione degli anticorpi tra l’insorgenza tardiva e quella precoce (AQP4-IgG-positivo: 94,1% vs. 81,0%). I due gruppi differivano anche in termini di sintomi principali: mentre il 42% dei pazienti con esordio precoce soffriva di neurite ottica (ON) all’inizio della malattia, solo il 27% dei casi con esordio tardivo lo faceva. Al contrario, un numero significativamente maggiore di pazienti con insorgenza tardiva ha sofferto di mielite inziale (56,8% contro 37,3%). Tuttavia, l’analisi delle ricadute non ha rivelato differenze significative per quanto riguarda il tasso di ricaduta annualizzato. Tuttavia, la valutazione del tasso di remissione ha mostrato che i pazienti con un esordio tardivo hanno avuto un recupero significativamente peggiore, sia nella coorte complessiva che nel sottogruppo con mielite acuta. Al contrario, non c’è stata alcuna differenza rilevante nelle ricadute che hanno interessato il nervo ottico. Per quanto riguarda la progressione della malattia, sono state riscontrate differenze significative tra i pazienti con insorgenza tardiva e quelli con insorgenza precoce, per quanto riguarda il raggiungimento di endpoint definiti di gravità della malattia, a favore dei pazienti con insorgenza tardiva. Complessivamente, i pazienti con NMOSD ad esordio tardivo hanno sofferto significativamente di più mielite e meno neurite ottica alla prima manifestazione, sono stati colpiti più gravemente nelle ricadute, si sono ripresi meno bene e hanno raggiunto endpoint clinicamente limitanti più rapidamente dei pazienti ad esordio precoce. Il numero di ricadute totali, invece, era paragonabile.
Congresso: DGN 2023
Letteratura:
- Witt L, et al: Sviluppo del bambino dopo l’applicazione di anticorpi monoclonali durante l’allattamento. Abstract 91. 96° Congresso della Società Neurologica Tedesca (DGN), 8-11 novembre 2023.
- Wagner B, et al: Caratterizzare la percezione del rischio di un neurologo e la sua influenza sulle decisioni terapeutiche per i pazienti con sclerosi multipla – KLEOS. Abstract 98. 96° Congresso della Società Neurologica Tedesca (DGN), 8-11 novembre 2023.
- Möllenkamp T, et al: Differenze dipendenti dall’età nella rimielinizzazione: analisi dei modelli di espressione mRNA per identificare i fattori chiave nel modello cuprizone. Abstract 151. 96° Congresso della Società Neurologica Tedesca (DGN), 8-11 novembre 2023.
- Kretschmer JR, et al: Caratteristiche cliniche dell’insorgenza tardiva e precoce nei disturbi dello spettro della neuromielite optica. Abstract 51. 96° Congresso della Società Neurologica Tedesca (DGN), 8-11 novembre 2023.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2024; 22(1): 20-21 (pubblicato il 2.2.24, prima della stampa)
