Controllare la diagnosi e avviare la terapia basata sul fenotipo

Nei pazienti con asma non adeguatamente controllata sotto terapia inalatoria massima, occorre chiedersi criticamente se la diagnosi di asma sia davvero presente e se tutte le misure terapeutiche siano state adeguatamente implementate. In tal caso, è importante concentrarsi sui biologici disponibili per il trattamento dell’asma grave. La determinazione dei biomarcatori può aiutare a selezionare la classe di sostanze più adatta in ogni caso.

L’asma si manifesta spesso nell’infanzia e nell’adolescenza, ma può anche manifestarsi per la prima volta in età adulta [1]. L’asma “da adulti” tende ad essere più grave e ad avere tassi di esacerbazione più elevati, ha riferito il Prof. Christophe von Garnier, MD, Medico Capo del Dipartimento di Pneumologia dell’Ospedale Universitario di Losanna (CHUV) [2–4]. “L’asma in età adulta è meno frequentemente associata alle allergie, ma più frequentemente alla rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) e ad altre comorbidità. “L’asma precoce di solito corrisponde all’asma allergica classica. I farmaci a lungo termine e su richiesta vengono utilizzati per controllare i sintomi dell’asma secondo lo schema a tappe (Fig. 1). Secondo la nuova definizione GINA**, l’asma è considerata grave se si dimostra refrattaria alla triplice terapia inalatoria massima (ICS in dose massima e LABA più eventualmente LAMA) [5]. Se, ad esempio, non si ottiene un controllo sufficiente della malattia entro un mese con la terapia inalatoria massima, è necessario effettuare prima diverse indagini:

Si tratta davvero di asma o invece di BPCO, per esempio?
Il paziente attua le misure terapeutiche proposte?
Viene utilizzata la tecnica di inalazione corretta?
Ci sono fattori scatenanti dell’asma evitabili (ad esempio, gli allergeni)?
Ci sono comorbilità non trattate?

Se si conclude che l’asma è davvero grave, il passo successivo sarà quello di testare il trattamento con biologici specifici per il fenotipo come opzione terapeutica aggiuntiva [2,3]. L’obiettivo a lungo termine è raggiungere e mantenere la remissione dell’asma, cioè un’asma a lungo termine e ben controllata.

** Linee guida dell’Iniziativa Globale per l’Asma (GINA) 2022

Eosinofili nel sangue e FeNO come biomarcatori

I processi infiammatori alla base dell’asma grave sono complessi, eterogenei e dinamici [6]. La diatesi atopica è il più forte fattore predisponente allo sviluppo dell’asma identificato finora. Tuttavia, nel 30-50% degli adulti con asma, le allergie agli allergeni ambientali non sono rilevabili né dall’anamnesi né dai test cutanei o dalla determinazione delle IgE specifiche nel siero, motivo per cui questa forma viene definita anche asma non allergica o intrinseca [3]. L’asma allergica e non allergica sono riassunte in letteratura con il termine generico di asma di “tipo 2” o “tipo 2-alto” [7]. Ciò si basa sulla consapevolezza che alcune citochine possono essere rilasciate non solo dalle cellule T helper specifiche per l’allergene (cellule Th2) del sistema immunitario adattativo, ma anche dalle cellule ILC2 non specifiche per l’allergene del sistema immunitario innato, e portare a modelli infiammatori simili.

I biomarcatori di tipo 2 includono gli eosinofili nel sangue e il FeNO [3,8,9]. Per poter restringere il fenotipo, le raccomandazioni GINA raccomandano di misurare questi due biomarcatori almeno tre volte, poiché sono soggetti a forti fluttuazioni individuali. Per esempio, il numero di eosinofili nel sangue è influenzato dal momento dell’ultimo contatto con l’allergene e dal periodo dell’anno, e i livelli di FeNO sono influenzati dalle infezioni o dall’esposizione agli agenti inquinanti [3,10]. Inoltre, entrambi i biomarcatori sono significativamente influenzati dalle terapie ICS e OCS [3,11,12].

Un’elevata eosinofilia porta a danni al tessuto polmonare, all’iperreattività e al rimodellamento delle vie aeree a causa dell’attivazione delle cellule eosinofile [13]. La diagnosi di asma eosinofila grave richiede almeno due rilevamenti di oltre 300 eosinofili/µl nel sangue al di fuori delle esacerbazioni e senza trattamento con corticosteroidi sistemici.

I biologici come terapia di mantenimento aggiuntiva

I principi attivi che hanno come bersaglio le interleuchine (anti-IL-5-(R), anti-IL-4-R) o le IgE sono rivolti alla via infiammatoria di tipo 2. L’eosinofilia nel sangue (≥300 cellule/μl) è considerata un predittore di risposta agli anticorpi monoclonali contro l’IL-5 (mepolizumab, reslizumab) o contro l’IL-5-R (benralizumab) [20]. L’eosinofilia nel sangue (≥300 cellule/μl) o una concentrazione di FeNO >25 ppb sono anche predittori di una risposta al trattamento con l’anticorpo anti-IL4R dupilumab. I pazienti con asma allergico grave e livelli elevati di IgE, invece, hanno maggiori probabilità di rispondere a omalizumab. Se il valore basale delle IgE è inferiore a 76 U.I./ml, il beneficio clinico dell’anticorpo anti-IgE è meno probabile [19]. L’anticorpo monoclonale tezepelumab, che sarà autorizzato in Svizzera nel 2022, ha una modalità d’azione diversa dalle sostanze sopra menzionate. Il bersaglio di questo farmaco biologico è la TSLP (linfopoietina stromale timica). Legandosi a TSLP, tezepelumab impedisce la sua interazione con il recettore eterodimerico di TSLP. La TSLP è una citochina della famiglia delle allarmine che viene rilasciata principalmente dalle cellule epiteliali in risposta a vari stimoli (ad esempio virus, allergeni e agenti inquinanti), è coinvolta nella cascata infiammatoria nell’asma e svolge un ruolo nell’avvio e nella persistenza dell’infiammazione asmatica delle vie aeree [15]. Nell’asma, i fattori scatenanti sia allergici che non allergici inducono la produzione di TSLP. Il blocco di TSLP con tezepelumab influisce su un ampio spettro di biomarcatori e citochine associati all’infiammazione (ad esempio eosinofili nel sangue, IgE, FeNO, IL-5 e IL-13) [15–17]. Di conseguenza, TSLP svolge un ruolo patogenetico importante in vari sottotipi di asma [16,17]. Un articolo di revisione pubblicato nel 2022 ha dimostrato che il tezepelumab è un’opzione di trattamento adeguata per l’asma grave non controllata e <1500 eosinofili/μl, indipendentemente dal FeNO e dallo stato di allergia [18]. Inoltre, è stato dimostrato che tezepelumab riduce il tasso di esacerbazione nei pazienti con asma grave e non controllata, indipendentemente dalla conta degli eosinofili al basale.

Congresso: Aggiornamento su allergia e immunologia

Letteratura:

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