Verifique o diagnóstico e inicie uma terapêutica baseada no fenótipo

Em doentes com asma inadequadamente controlada sob terapêutica inalatória máxima, deve questionar-se criticamente se o diagnóstico de asma está realmente presente e se todas as medidas de tratamento estão a ser adequadamente implementadas. Se assim for, é importante que se concentre nos medicamentos biológicos disponíveis para o tratamento da asma grave. A determinação de biomarcadores pode ajudar a selecionar a classe de substância mais adequada em cada caso.

A asma ocorre frequentemente na infância e na adolescência, mas também se pode manifestar pela primeira vez na idade adulta [1]. A asma “de início na idade adulta” tende a ser mais grave e a ter taxas de exacerbação mais elevadas, informou o Prof. Christophe von Garnier, médico chefe do Departamento de Pneumologia do Hospital Universitário de Lausanne (CHUV) [2–4]. “A asma de início na idade adulta está menos frequentemente associada a alergias, mas mais frequentemente a rinossinusite crónica com pólipos nasais (RSCwNP) e outras comorbilidades. “A asma de início precoce corresponde geralmente à asma alérgica clássica. São utilizados medicamentos a longo prazo e a pedido para controlar os sintomas da asma, de acordo com o esquema passo-a-passo (Fig. 1). De acordo com a nova definição da GINA**, a asma é considerada grave se se revelar refractária à terapêutica tripla inalatória máxima (ICS em dose máxima e LABA mais possivelmente LAMA) [5]. Se, por exemplo, não se conseguir um controlo suficiente da doença num período de um mês com a terapêutica por inalação máxima, devem ser efectuadas primeiro várias investigações:

É realmente asma ou é antes DPOC, por exemplo?
O doente aplica as medidas de tratamento propostas?
Está a utilizar a técnica de inalação correcta?
Existem factores desencadeantes da asma que possam ser evitados (por exemplo, alergénios)?
Existem comorbilidades não tratadas?

Se se concluir que a asma é realmente grave, o passo seguinte será testar o tratamento com produtos biológicos específicos do fenótipo como opção terapêutica complementar [2,3]. O objetivo a longo prazo é alcançar e manter a remissão da asma, ou seja, uma asma bem controlada a longo prazo.

** Directrizes da Iniciativa Global para a Asma (GINA) 2022

Eosinófilos no sangue e FeNO como biomarcadores

Os processos inflamatórios subjacentes à asma grave são complexos, heterogéneos e dinâmicos [6]. A diátese atópica é o fator predisponente mais forte para o desenvolvimento da asma identificado até à data. No entanto, em 30-50% dos adultos com asma, as alergias a alergénios ambientais não são detectáveis, quer pela história, quer por testes cutâneos ou determinação de IgE específica no soro, razão pela qual esta forma é também referida como asma não alérgica ou intrínseca [3]. A asma alérgica e não alérgica são resumidas na literatura sob o termo genérico de asma “tipo 2” ou “tipo 2-alta” [7]. Isto baseia-se na constatação de que certas citocinas podem ser libertadas não só por células T auxiliares específicas do alergénio (células Th2) do sistema imunitário adaptativo, mas também por células ILC2 não específicas do alergénio do sistema imunitário inato, e conduzir a padrões inflamatórios semelhantes.

Os biomarcadores do tipo 2 incluem os eosinófilos no sangue e o FeNO [3,8,9]. Para poder delimitar o fenótipo, as recomendações da GINA aconselham a medição destes dois biomarcadores pelo menos três vezes, uma vez que estão sujeitos a fortes flutuações individuais. Por exemplo, o número de eosinófilos no sangue é influenciado pela hora do último contacto com o alergénio e pela época do ano, e os níveis de FeNO são influenciados por infecções ou pela exposição a poluentes [3,10]. Além disso, ambos os biomarcadores são significativamente influenciados pelas terapêuticas com CI e CO [3,11,12].

A eosinofilia elevada provoca danos no tecido pulmonar, hiperresponsividade e remodelação das vias respiratórias devido à ativação das células eosinofílicas [13]. O diagnóstico de asma eosinofílica grave requer pelo menos duas detecções de mais de 300 eosinófilos/µl no sangue fora das exacerbações e sem medicação com corticosteróides sistémicos.

Biológicos como terapêutica de manutenção complementar

As substâncias activas que têm como alvo as interleucinas (anti-IL-5-(R), anti-IL-4-R) ou IgE visam a via inflamatória do tipo 2. A eosinofilia sanguínea (≥300 células/μl) é considerada um fator de previsão da resposta a anticorpos monoclonais contra a IL-5 (mepolizumab, reslizumab) ou contra a IL-5-R (benralizumab) [20]. A eosinofilia sanguínea (≥300 células/μl) ou uma concentração de FeNO >25 ppb são também factores de previsão de uma resposta ao tratamento com o anticorpo anti-IL4R dupilumab. Os doentes com asma alérgica grave e níveis elevados de IgE, por outro lado, têm maior probabilidade de responder ao omalizumab. Se o valor de referência da IgE for inferior a 76 U.I./ml, é menos provável que o anticorpo anti-IgE tenha um benefício clínico [19]. O anticorpo monoclonal tezepelumab, que será autorizado na Suíça em 2022, tem um modo de ação diferente do das substâncias acima referidas. O alvo deste produto biológico é a TSLP (linfopoietina do estroma tímico). Ao ligar-se ao TSLP, o tezepelumab impede a sua interação com o recetor heterodimérico do TSLP. A TSLP é uma citocina da família das alarminas que é libertada principalmente pelas células epiteliais em resposta a vários estímulos (por exemplo, vírus, alergénios e poluentes), está envolvida na cascata inflamatória na asma e desempenha um papel na iniciação e persistência da inflamação asmática das vias aéreas [15]. Na asma, tanto os estímulos alérgicos como os não alérgicos induzem a produção de TSLP. O bloqueio do TSLP com tezepelumab afecta um amplo espetro de biomarcadores e citocinas associados à inflamação (por exemplo, eosinófilos no sangue, IgE, FeNO, IL-5 e IL-13) [15–17]. Por conseguinte, a TSLP desempenha um papel patogénico importante em vários subtipos de asma [16,17]. Um artigo de revisão publicado em 2022 mostrou que o tezepelumab é uma opção de tratamento adequada para a asma grave não controlada e <1500 eosinófilos/μl, independentemente do FeNO e do estado de alergia [18]. Além disso, o tezepelumab demonstrou reduzir a taxa de exacerbação em doentes com asma grave não controlada, independentemente da contagem de eosinófilos na linha de base.

Congresso: Atualização sobre Alergia e Imunologia

Literatura:

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