Screening citologico, test HPV o entrambi?

Lo screening primario per il cancro al collo dell’utero è cambiato in tutto il mondo negli ultimi anni. Anche in Svizzera si stanno sviluppando nuove raccomandazioni. Il prerequisito più importante per il successo rimane la partecipazione al programma di screening.

Tutte le diagnosi precoci del cancro si basano sulla conoscenza della carcinogenesi del carcinoma da rilevare e sono progettate per individuare le lesioni precancerose prima che si manifestino i sintomi. I cambiamenti cellulari, lo sviluppo del carcinoma e le metastasi spesso richiedono diversi anni prima della comparsa dei sintomi clinici.
Lo screening per il cancro al collo dell’utero si basa proprio su questa conoscenza, per individuare la displasia cervicale in una fase precoce, trattarla e prevenire la progressione e lo sviluppo del carcinoma.

Situazione in Svizzera

Lo screening per il carcinoma del collo dell’utero è stato istituito in Svizzera dagli anni ’70, ma l’efficacia dello screening non è mai stata testata in studi randomizzati. La riduzione dei tassi di mortalità che è stata raggiunta e continua in molti Paesi riflette il successo che si può ottenere con il trattamento precoce dei precursori displastici.

L’incidenza del carcinoma cervicale in Svizzera (4,0 nuovi casi per 100.000 donne all’anno) è tra le più basse al mondo. Ridurre ulteriormente il tasso di incidenza richiede un grande sforzo rispetto ai Paesi con un’incidenza elevata.

In Svizzera, si è affermata una diagnosi precoce ampia ma non sistematicamente organizzata da parte di ginecologi e medici generici, che si basa sulle raccomandazioni delle società mediche ed è coperta dal catalogo delle prestazioni della Legge sull’assicurazione sanitaria. Non viene fatto in alcun modo come parte di un programma con garanzia di qualità. Il nostro screening si basa ancora sul test citologico del collo dell’utero (PAP), che, con la sua sensibilità relativamente bassa, richiede una ripetizione regolare. Le raccomandazioni della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia, attualmente ancora valide dal 2012, prevedono un intervallo di screening con campionamento citologico di due anni.

Dagli anni ’90 sappiamo che praticamente tutti i carcinomi cervicali sono associati al virus del papilloma umano (HPV) (Fig. 1) . Sono stati sviluppati diversi test HPV che inizialmente erano destinati ad aumentare la sensibilità del Pap test, ma che ora lo stanno sempre più sostituendo. Se si sceglie un test di screening, bisogna assicurarsi che combini un’elevata sensibilità (individuazione dei malati corretti) con una specificità accettabile (basso tasso di risultati falsi positivi). È indiscutibile che il test HPV da solo abbia una sensibilità molto più elevata rispetto al Pap test da solo. Questo è stato chiaramente dimostrato in una meta-analisi di quattro studi randomizzati [1]. Inoltre, un test HPV negativo fornisce un valore predittivo negativo più elevato rispetto alla citologia, il che consente di allungare gli intervalli di tempo tra i test. Tuttavia, la maggiore sensibilità del test HPV va a scapito della specificità. Ha lo svantaggio di non poter distinguere tra le donne infette da HPV e quelle clinicamente malate, motivo per cui non è consigliabile utilizzarlo su donne di età inferiore ai 30 anni. Sappiamo che sono soprattutto le donne sotto i 30 anni ad essere infettate, ma che presentano un tasso di remissione spontanea molto elevato, senza aver mai manifestato alterazioni displastiche. Con il solo test HPV nelle donne di tutte le età, un maggior numero di donne verrebbe indirizzato agli esami colposcopici.

In alcuni Paesi (Paesi Bassi, Australia, Belgio, Stati Uniti, Turchia, ecc.) è già stato effettuato il passaggio dallo striscio citologico al test HPV primario, mentre altri Paesi continuano a preferire la citologia cervicale. I diversi approcci allo screening hanno portato a molte discussioni sulla strategia “ottimale”, in termini di sicurezza del paziente da un lato, ma anche di efficienza economica. Molte domande sono state poste e affrontate in modo diverso dai rispettivi programmi. Alcuni esempi sono:

Età di inizio del test HPV
Lunghezza dell’intervallo di screening
Diversi approcci a seconda della
Risultato dello screening
Raccolta dello striscio come autotest o presso lo specialista
Triage per i risultati non chiari
Procedura in caso di positività all’HPV e citologia non evidente
Quale test HPV utilizzare
e soddisfa i criteri per lo screening primario dell’HPV?

Il co-testing (citologia e test HPV allo stesso tempo) è stato introdotto dagli Stati Uniti nel 2012 nelle donne tra i 30 e i 65 anni. La valutazione ha dimostrato che la sensibilità di questa combinazione di test è solo leggermente superiore a quella dello screening HPV da solo.

Nei Paesi meno industrializzati, con scarse risorse finanziarie e umane per la prevenzione e l’assistenza sanitaria, la mortalità del carcinoma cervicale aumenta in modo significativo. Lo screening primario dell’HPV si è affermato qui. In molti luoghi, le unità di screening “mobili” visitano le regioni rurali di difficile accesso per l’assistenza sanitaria, e il test HPV viene solitamente eseguito con un “auto-campionamento”. La valutazione del test avviene immediatamente sul posto. Una rilevazione di HPV “ad alto rischio” porta a un esame vaginale e a un trattamento immediato della cervice (“see and treat”).

CH: Screening citologico, test HPV o entrambi?

In Svizzera, gli studi e i risultati attuali vengono discussi per poter formulare raccomandazioni aggiornate per un programma di diagnosi precoce del carcinoma cervicale. Fondamentalmente, va detto che la partecipazione a un programma di screening rimane il prerequisito più importante, indipendentemente dal metodo di screening scelto.

La lettera degli esperti della Società Svizzera di Ginecologia e Ostetricia su questo tema, risalente al 2012, è già stata aggiornata ed è disponibile per l’approvazione finale da parte della Commissione di Garanzia della Qualità. Le modifiche previste alle raccomandazioni pubblicate nel 2012 potrebbero consistere in un’estensione dell’intervallo di screening raccomandato. Lo screening primario dell’HPV per le donne di età inferiore ai 30 anni probabilmente non sarà raccomandato; per le donne di età pari o superiore ai 30 anni, si può eseguire il test HPV o la citologia cervicale; il co-testing non sarà probabilmente raccomandato.

Prevenzione

I programmi di screening non possono essere discussi senza considerare la prevenzione. Il 70% dei carcinomi del collo dell’utero sono causati dai tipi di HPV 16 e 18, e i vaccini approvati ^Cervarix® e ^Gardasil® sono disponibili contro questi due tipi in Svizzera.

La Commissione federale per le questioni vaccinali (EKIF) raccomanda la vaccinazione di tutte le ragazze di età compresa tra gli 11 e i 14 anni – oltre a un richiamo per le ragazze di età compresa tra i 15 e i 19 anni. La vaccinazione viene ora pagata anche nei programmi di vaccinazione cantonali per le donne fino a 26 anni. Dal 2015, esiste anche una raccomandazione di vaccinazione per gli adolescenti maschi e da luglio 2016, i costi sono coperti dalle casse malattia come parte dei programmi di vaccinazione cantonali. Purtroppo, l’adesione alla vaccinazione non è elevata, pari al 55%, ed è più bassa nei cantoni in cui si verifica la maggior parte dei carcinomi cervicali. Negli studi condotti nei Paesi con alti tassi di vaccinazione (ad esempio, Australia, Scozia), si potrebbe dimostrare che i precursori displastici si verificano molto meno frequentemente. Tuttavia, anche se il tasso di vaccinazione può essere aumentato, la partecipazione allo screening rimane necessaria (con condizioni di screening adattate).

Messaggi da portare a casa

L’incidenza del carcinoma cervicale è molto bassa in Svizzera.
Lo screening primario per il cancro al collo dell’utero è cambiato in tutto il mondo negli ultimi anni, e i costi e i benefici del metodo utilizzato continuano ad essere valutati.
I programmi di screening dipendono dai programmi di prevenzione e dalla compliance della popolazione.
Un test HPV negativo ha un valore predittivo negativo più elevato rispetto alla citologia, il che consente di allungare gli intervalli di tempo tra i test.
In Svizzera, nelle prossime settimane e mesi verranno formulate nuove raccomandazioni sul programma di screening nazionale.

Letteratura:

Murphy J, et al: Il test HPV nello screening cervicale primario: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Obstet Gynecol Can 2012; 34: 443-452.
Tjalma WA, et al: Differenze nella distribuzione del tipo di papillomavirus umano nella neoplasia intraepiteliale cervicale di alto grado e nel cancro cervicale invasivo in Europa. Int J Cancer 2013; 132(4): 854-867.

Ulteriori letture:

Koliopoulos G, et al: Citologia rispetto al test HPV per lo screening del cancro cervicale nella popolazione generale. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8: CD008587.
Elfström KM, et al: Durata a lungo termine dell’effetto protettivo per le donne HPV negative: follow-up dello studio randomizzato e controllato sullo screening HPV primario. BMJ 2014; 348: g130.
Pollock KG, et al: Riduzione delle anomalie cervicali di basso e alto grado associate ad un’elevata adozione del vaccino bivalente HPV in Scozia. British Journal of Cancer 2014; 111: 1824-1830.
Ronco G, Baussano I: Modellazione del sistema causale dello screening del cancro al collo dell’utero. Lancet Public Health 2017; 2(2): e61-e62.
Huh WK, et al: Uso del test primario del papillomavirus umano ad alto rischio per lo screening del cancro del collo dell’utero: guida clinica provvisoria. Gynecol Oncol 2015; 136(2): 178-182.
Jin XW, et al: Costo-efficacia del test HPV primario, della citologia e del co-testing come screening del cancro cervicale per le donne di età superiore ai 30 anni. J Gen Intern Med 2016; 31(11): 1338-1344.
Schiffman M, et al: Prestazioni relative delle componenti HPV e citologiche del cotesting nello screening cervicale. J Natl Cancer Inst 2017. DOI: 10.1093/jnci/djx225 [Epub ahead of print].
Gage JC, et al: La rassicurazione contro il rischio futuro di precancerosi e cancro conferita da un test negativo del papillomavirus umano. J Natl Cancer Inst 2014 Jul 18; 106(8). pii: dju153.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(2): 18-20.