Semaglutide nei pazienti con obesità e insufficienza cardiaca

Da tempo si sa che la classe di principi attivi degli agonisti del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) riduce le conseguenze cardiovascolari nei diabetici e porta a una significativa perdita di peso nei pazienti con obesità. I risultati di STEP-HFpEF, uno studio randomizzato controllato (RCT) che ha testato il semaglutide rispetto al placebo nei pazienti con obesità e insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), sono stati presentati al Congresso ESC di Amsterdam [2].

L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) rappresenta più della metà di tutti i casi di insufficienza cardiaca (HF) [3], è una causa importante di morbilità e mortalità ed è associata a un elevato carico di sintomi e disabilità fisica [4]. La prevalenza dell’HFpEF è in aumento a causa dell’invecchiamento della popolazione e della crescente prevalenza dell’obesità e del diabete di tipo 2 (T2D) [5]; tuttavia, nonostante questo onere economico e sanitario in rapido aumento, pochi trattamenti hanno dimostrato di migliorare i risultati [6,7].

L’HFpEF è spesso anche una conseguenza dell’obesità e dei disturbi metabolici ed emodinamici associati [5,8–14]. I pazienti con il fenotipo dell’obesità rappresentano la maggioranza dei pazienti con HFpEF e hanno un fenotipo unico [14–17]. Rispetto al fenotipo non obeso, i soggetti con il fenotipo obeso dell’HFpEF presentano un aumento del volume plasmatico e del volume ematico sollecitato, un rimodellamento ventricolare sinistro più concentrico e un’alta prevalenza di ipertensione (che di per sé è un fattore importante nello sviluppo e nella progressione dell’HFpEF), una disfunzione ventricolare destra più grave, un aumento dello spessore del grasso epicardico e una maggiore gittata cardiaca epicardica totale. [14,18]che porta a un maggior carico di sintomi, a una minore capacità funzionale e a una qualità di vita (QOL) più compromessa [19,20].

Una delle probabili ragioni della mancanza di terapie efficaci per l’HFpEF è che nessuna delle terapie per l’HF attualmente in uso mira direttamente al disturbo fondamentale che porta all’HFpEF (cioè l’obesità). Nei pazienti con il fenotipo di obesità dell’HFpEF, la restrizione calorica ha comportato una perdita di peso del 7% e un miglioramento della capacità di esercizio e dello stato di salute, misurato dal Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ ) [8]. Gli studi osservazionali hanno dimostrato che una perdita di peso clinicamente significativa può portare a una riduzione significativa della pressione di riempimento e a un miglioramento della funzione cardiaca, che può migliorare i sintomi, le limitazioni fisiche e la qualità della vita, oltre a ridurre gli eventi clinici [21,22].

Nessuno degli studi clinici condotti finora ha analizzato la farmacoterapia per la perdita di peso come potenziale intervento per il fenotipo dell’obesità dell’HFpEF. La comparsa di potenti agonisti del recettore del glucagone peptide-1 a lunga durata d’azione (GLP-1RA) rappresenta un’opportunità unica per sviluppare una nuova opzione di trattamento per il fenotipo di obesità della HFpEF [23,24]. In studi precedenti, la somministrazione una volta alla settimana di semaglutide in pazienti sovrappeso e obesi con e senza T2D ha determinato una significativa perdita di peso, che è stata associata a un miglioramento di diversi fattori di rischio cardiometabolico (tra cui la pressione arteriosa sistolica (SBP) e la pressione arteriosa diastolica) [23,25,26]. Inoltre, il semaglutide ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nei pazienti con T2D [27].

Linea diretta ESC per lo studio STEP-HFpEF

Il programma STEP-HFpEF comprende due studi randomizzati, internazionali, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su persone con il fenotipo dell’obesità di HFpEF: STEP-HFpEF (Effetto del trattamento con semaglutide nelle persone con obesità e HFpEF) (in persone con obesità e HFpEF e senza diabete) e STEP-HFpEF DM (Effetto del trattamento con semaglutide nelle persone con obesità e HFpEF e diabete di tipo 2) (nelle persone con obesità, HFpEF e T2D). In entrambi gli studi, i partecipanti idonei sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 2,4 mg di semaglutide somministrato per via sottocutanea o un placebo corrispondente una volta alla settimana come aggiunta al trattamento standard (Fig. 1) [2]. La randomizzazione è stata stratificata in base all’indice di massa corporea (BMI) iniziale (<35,0 ^kg/m2 o ≥35,0 ^kg/m2). Entrambi gli studi prevedevano una visita di screening per determinare l’idoneità, seguita da una visita di randomizzazione per coloro che erano risultati idonei e avevano accettato di partecipare. La randomizzazione è stata seguita da un’escalation della dose di 16 settimane per minimizzare gli effetti collaterali gastrointestinali, con l’aumento della dose ogni quarta settimana fino al raggiungimento della dose massima tollerata. In seguito, si è svolta una visita di studio ogni ottava settimana fino alla fine del trattamento (settimana 52), con un periodo di follow-up di cinque settimane dopo la fine del trattamento.

I partecipanti a entrambi gli studi erano idonei se avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45%, classe funzionale NYHA da II a IV, KCCQ-Clinical Summary Score (CSS) <90 Punkte und ≥1 der folgenden Punkte aufwiesen: 1) erhöhter Füllungsdruck (basierend auf einer Rechtsherzkatheteruntersuchung oder einer Fernmessung des Pulmonalarteriendrucks); 2) erhöhte natriuretische Peptidwerte (NP) (mit Schwellenwerten, die nach dem Ausgangs-BMI gestaffelt sind) plus echokardiografische Anomalien; oder 3) HF-Krankenhausaufenthalt in den vorangegangenen 12 Monaten plus Bedarf an laufenden Diuretika und/oder echokardiografische Anomalien. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine vorangegangene oder geplante bariatrische Operation, eine selbst angegebene Veränderung des Körpergewichts von mehr als 5 kg innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung, ein kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage) aufgetretenes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine HF-Hospitalisierung oder ein Blutdruck von mehr als 160 mm Hg beim Screening. Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von ≥6,5% wurden von STEP-HFpEF ausgeschlossen, Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von>10% di STEP-HFpEF DM.

Obiettivo primario e punti finali

L’obiettivo primario dello studio è quello di esaminare gli effetti di semaglutide 2,4 mg una volta alla settimana sulla funzione fisica, sui sintomi e sul peso corporeo rispetto al placebo, in aggiunta al trattamento standard, nei partecipanti con il fenotipo di obesità dell’HFpEF. Gli endpoint primari doppi corrispondenti sono: 1) la variazione del KCCQ-CSS dal basale a 52 settimane; e 2) la variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 52 settimane.

Il KCCQ è uno strumento standardizzato e autosomministrato con 23 voci che quantifica i sintomi legati all’HF (frequenza, gravità e cambiamenti recenti), la funzione fisica, la qualità della vita e la funzione sociale [28]. Per ogni dominio, la validità, la riproducibilità, la reattività e l’interpretabilità sono state dimostrate in modo indipendente per entrambe le popolazioni di HF con frazione di eiezione ridotta e HFpEF [29]. I punteggi sono trasformati in un intervallo da 0 a 100, con punteggi più alti che riflettono un migliore stato di salute [30]. Il KCCQ-CSS comprende le aree funzionali sintomatiche e fisiche del KCCQ.

Obiettivi e punti finali secondari ed esplorativi

Gli obiettivi secondari di conferma del programma sono di indagare gli effetti di semaglutide 2,4 mg una volta alla settimana sul beneficio clinico complessivo, sulla 6MWD e sull’infiammazione riflessa dalla proteina C-reattiva (CRP). I corrispondenti endpoint secondari di conferma includono l’endpoint composito gerarchico di beneficio clinico complessivo (composto da morte per tutte le cause, eventi HF, soglie multiple di variazione del KCCQ-CSS dal basale a 52 settimane e variazione della 6MWD di 30 m o più dal basale a 52 settimane), variazione della 6MWD dal basale a 52 settimane e variazione della CRP dal basale a 52 settimane.

Gli obiettivi secondari ed esplorativi di supporto includono gli effetti di semaglutide su varie soglie di perdita di peso e sul KCCQ-CSS, la 6MWD, gli effetti su altri domini del KCCQ e su altri risultati riferiti dai pazienti, la variazione della pressione arteriosa e della circonferenza vita, la variazione dei farmaci diuretici e per la pressione arteriosa, i biomarcatori HF e gli effetti sugli eventi HF.

I pazienti con limitazioni funzionali significative sono stati reclutati nello studio

In entrambi gli studi, circa la metà dei partecipanti erano donne. Il 75% dei partecipanti aveva HFpEF (frazione di eiezione ≥50%) e il 25% aveva HF con una frazione di eiezione leggermente ridotta (frazione di eiezione 45-49%). L’IMC mediano era di ~37 ^kg/m2, le comorbidità come l’ipertensione, le malattie coronariche e la fibrillazione atriale erano comuni. I livelli di peptide natriuretico N-terminale di tipo B (NT-proBNP) erano elevati al basale in entrambi gli studi. La maggior parte dei partecipanti a entrambi gli studi è stata trattata con beta-bloccanti, bloccanti del sistema renina-angiotensina e diuretici, e circa un terzo ha ricevuto antagonisti del recettore mineralcorticoide. Sebbene l’uso di un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) fosse raro nello studio STEP-HFpEF, quasi un terzo dei partecipanti allo studio STEP-HFpEF-DM assumeva un inibitore SGLT2 al basale. Vale la pena di notare che i pazienti in STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM avevano compromissioni significative nei sintomi, nelle limitazioni fisiche e nelle prestazioni fisiche, con un punteggio KCCQ-CSS al basale di ~59 in entrambi gli studi e una 6MWD di 320 m e 280 m, rispettivamente.

Endpoint co-primari: Aumento della qualità della vita, diminuzione del peso corporeo

I pazienti del gruppo semaglutide hanno avuto un miglioramento medio del KCCQ-CSS di 16,6 punti, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno avuto un miglioramento medio di 8,7 punti (differenza di trattamento stimata 7,8 punti, intervallo di confidenza al 95% da 4,8 a 10,9; p<0,001). Il gruppo semaglutide ha anche mostrato una perdita media di peso corporeo del 13% rispetto a poco meno del 3% nel gruppo placebo (differenza di trattamento stimata 10,7%, 95% CI -11,9 a -9,4; p<0,001).

Miglioramento sintomatico e riduzione del peso più marcati

Nello studio sono stati raggiunti anche tutti gli altri endpoint secondari. Tra questi, un miglioramento maggiore nel test del cammino di 6 minuti (quasi 22 metri in più di cammino) e un cosiddetto “rapporto di vittoria” per gli endpoint clinici strutturati gerarchicamente, che includevano la mortalità, gli eventi di insufficienza cardiaca e il miglioramento della qualità di vita (KCCQ-CSS). Anche in questo caso, i risultati hanno mostrato una superiorità a favore di semaglutide.

Infine, il semaglutide ha mostrato anche una riduzione significativa del marcatore dell’infiammazione, la proteina C-reattiva. Nelle analisi esplorative, è stato esaminato anche il marcatore di insufficienza cardiaca NT-proBNP, che, secondo la letteratura, mostra livelli sierici più bassi con l’aumento dell’obesità. È interessante notare che, parallelamente alla riduzione significativa del peso nello studio, c’è stata anche una riduzione significativa del NT-proBNP dopo un anno nel gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo.

Miglioramento dei sintomi e delle prestazioni dell’insufficienza cardiaca

Nello studio STEP-HFpEF qui presentato, la somministrazione di semaglutide ha determinato un miglioramento maggiore della qualità della vita e della distanza percorsa a piedi dopo un anno rispetto al placebo, oltre a una riduzione significativa del peso corporeo. Questo è stato associato anche a una maggiore riduzione del NT-proBNP e della proteina C-reattiva. Il semaglutide ha quindi dimostrato per la prima volta di apportare un miglioramento funzionale nei pazienti con HFpEF e sovrappeso/obesità. La misura in cui questo influenza la sopravvivenza libera da eventi è oggetto di studi attuali e ulteriori. Il dottor Mikhael Kosiborod, Vice Presidente della Ricerca presso il St Luke’s Mid America Heart Institute di Kansas City, conclude che semaglutide è diventato il primo composto a dimostrare di poter affrontare in modo specifico l’obesità nei pazienti con HFpEF, e in particolare che l’entità del miglioramento sintomatico nei pazienti non è stata vista in precedenza con nessun altro composto. La misura in cui la terapia farmacologica per l’obesità modifica positivamente l’aumento delle pressioni di riempimento e la ridotta compliance ventricolare, che sono la base fisiopatologica dell’HFpEF, e riduce anche gli endpoint clinici come i ricoveri ospedalieri legati all’insufficienza cardiaca, non è ancora stata studiata ed è attualmente oggetto di studi in corso [1].

Congresso: ESC 2023

Letteratura:

Kosiborod MN: STEP HFpEF: semaglutide una volta alla settimana nelle persone con HFpEF e obesità. Sessione Hot Line 1, Congresso ESC 2023, Amsterdam, 25 agosto 2023.
Kosiborod MN, et al: Design e caratteristiche di base del programma STEP-HFpEF che valuta Semaglutide nei pazienti con fenotipo HFpEF obeso. JACC: Heart Failure 2023; https://doi.org/10.1016/j.jchf.2023.05.010.
Roger VL: Epidemiologia dell’insufficienza cardiaca: una prospettiva contemporanea. Circ Res 128 (2021): 1421-1434.
Redfield MM, Borlaug BA: Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata: una revisione. JAMA, 329 (2023), 827-838.
Borlaug BA, et al: Obesità e insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: nuove intuizioni e obiettivi fisiopatologici. Cardiovasc Res 118 (2023), 3434-3450.
McDonagh TA, et al: Linee guida ESC 2021 per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. Eur Heart J 42 (2021): 3599-3726.
Heidenreich PA, et al: Linea guida AHA/ACC/HFSA 2022 per la gestione dell’insufficienza cardiaca: sintesi: un rapporto del Comitato congiunto American College of Cardiology/American Heart Association sulle linee guida di pratica clinica. J Am Coll Cardiol 79(17), (2022): 1757-1780.
Kitzman DW, et al: Effetto della restrizione calorica o dell’allenamento aerobico sul consumo di ossigeno di picco e sulla qualità della vita nei pazienti anziani obesi con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: uno studio clinico randomizzato. JAMA 315 (2016), 36-46.
Paulus WJ, Tschöpe C: Un nuovo paradigma per l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: le comorbidità guidano la disfunzione e il rimodellamento del miocardio attraverso l’infiammazione endoteliale microvascolare coronarica.
J Am Coll Cardiol 62 (2013): 263-271.
Sharma K, Kass DA: Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata: meccanismi, caratteristiche cliniche e terapie. Circ Res 115 (2014): 79-96.
Bowen TS, et al: L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata induce alterazioni molecolari, mitocondriali, istologiche e funzionali nel muscolo respiratorio e nel muscolo scheletrico degli arti dei ratti. Eur J Heart Fail 17 (2015): 263-272.
Shah SJ, et al: Trattamento fenotipico specifico dell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: una roadmap multiorgano: Circulation 134 (2016): 73-90.
Lai YH, et al: Cambiamenti correlati all’obesità nella struttura e nella funzione cardiaca tra uomini e donne asiatici. J Am Coll Cardiol 69 (2017): 2876-2878.
Obokata M, et al: Prove a sostegno dell’esistenza di un fenotipo obeso distinto di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. Circulation 136 (2017): 6-19.
Borlaug BA: Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata e ridotta: diversi profili di rischio per diverse patologie. Eur Heart J 34 (2013): 1393-1395.
Pandey A, et al: Indice di massa corporea, peptidi natriuretici e rischio di esiti avversi nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione conservata: analisi dello studio TOPCAT. J Am Heart Assoc 7 (2018): Articolo e009664.
Nassif ME, et al: L’inibitore SGLT2 dapagliflozin nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: uno studio multicentrico randomizzato. Nat Med 27 (2021): 1954-1960.
Sorimachi H, et al: Obesità, capacità venosa e compliance venosa nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. Eur J Heart Fail 23 (2021): 1648-1658.
Reddy YNV, et al: Caratterizzazione del fenotipo obeso dell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: uno studio accessorio dello studio RELAX. Mayo Clin Proc 94 (2019): 1199-1209.
Reddy YNV, et al: Qualità di vita nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: importanza dell’obesità, della capacità funzionale e dell’inattività fisica. Eur J Heart Fail 22 (2020): 1009-1018.
Reddy YNV, et al: Effetti emodinamici della perdita di peso nell’obesità: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Am Coll Cardiol HF 7 (2019): 678-687.
Sorimachi H, et al: Cambiamenti a lungo termine nella struttura e nella funzione cardiaca dopo la chirurgia bariatrica. J Am Coll Cardiol 80 (2022): 1501-1512.
Wilding JPH, et al: Semaglutide una volta alla settimana negli adulti con sovrappeso o obesità. N Engl J Med, 384 (2021), pp. 989-1002.
Jastreboff AM, et al: Tirzepatide una volta alla settimana per il trattamento dell’obesità. N Engl J Med, 387 (2022): 205-216.
Davies M, et al: Semaglutide 2-4 mg una volta alla settimana in adulti con sovrappeso o obesità e diabete di tipo 2 (STEP 2): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, con doppio dosaggio e controllato con placebo. Lancet 397 (2021): 971-984.
Kosiborod MN, et al: Semaglutide migliora i fattori di rischio cardiometabolici negli adulti con sovrappeso o obesità: analisi esplorative STEP 1 e 4. Diabetes Obes Metab 25 (2023): 468-478.
Marso SP, et al: Semaglutide ed esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 375 (2016): 1834-1844.
Green CP, et al: Sviluppo e valutazione del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: una nuova misura dello stato di salute per l’insufficienza cardiaca. J Am Coll Cardiol, 35 (2000): 1245-1255.
Joseph SM, et al: Prestazioni comparabili del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata e ridotta. Circ Heart Fail, 6 (2013): 1139-1146.
Spertus JA, et al: Interpretazione del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire negli studi clinici e nell’assistenza clinica: revisione all’avanguardia del JACC. J Am Coll Cardiol, 76 (2020), 2379-2390.