Successo contro l'acaro della polvere di casa con SLIT

L’acaro della polvere di casa (HDM) è un allergene clinicamente ed epidemiologicamente importante nell’asma allergica. Gli allergeni possono essere utilizzati per il trattamento nell’immunoterapia sublinguale (SLIT). In questo modo, la necessità di ICS è ridotta.

L’allergenicità dell’HDM non è solo associata agli acari o alle loro feci, in cui vengono espulsi gli allergeni principali, ma anche ai leganti dei batteri associati agli acari e ai prodotti delle muffe. Gli approcci preventivi – anche a causa della necessità che i pazienti spesso non si presentano nemmeno al medico nella prevenzione primaria – sono poco perseguiti. Sono utilizzati ancora meno frequentemente nella terapia dei pazienti con allergia agli acari della polvere di casa rispetto all’allergia al polline delle graminacee.

La sensibilizzazione agli acari della polvere di casa è meno aderente – a differenza degli allergeni stagionali, che sono classicamente associati al contatto con l’allergene e al disagio nel contesto della reazione allergica precoce con prurito, naso che cola o ostruzione delle vie respiratorie. Clinicamente, i pazienti presentano un afflusso di allergeni cronico, spesso anche subclinico, soprattutto perché vi sono esposti di notte a letto, e quindi anche sintomi piuttosto cronici come il blocco della respirazione nasale e l’ostruzione cronica delle vie aeree (panoramica 1).

Per il trattamento dell’asma allergica, gli allergeni possono essere utilizzati nell’immunoterapia sublinguale dell’acaro della polvere di casa (HDM-SLIT) per ridurre la necessità di glucocorticosteroidi per via inalatoria (ICS). Ad esempio, in uno studio di fase II del 2014 [1], ai pazienti (n=604) con asma allergica correlata all’HDM sono state somministrate diverse dosi di terapia sublinguale con acari della polvere domestica per un periodo di 40 settimane e la dose di steroidi è stata ridotta. Si è potuto dimostrare che la riduzione dell’ICS sotto terapia verum con l’allergene dell’acaro della polvere di casa era di 81 µg (p=0,004) in media. “All’inizio non sembra molto”, ha spiegato il Professor Dr Johann-Christian Virchow, Dipartimento di Pneumologia/Medicina Intensiva Interna, Centro di Medicina Interna, Clinica I, Ospedale Universitario di Rostock. “Tuttavia, se si considerano i pazienti che avevano un’asma grave e inalavano 400-800 μg di budesonide per il controllo dell’asma, la riduzione era significativamente più pronunciata in questo gruppo con 327 µg di steroide inalato (p=0,0001)”. Tuttavia, il numero di pazienti qui era ancora solo 108.

L’immunoterapia finora è stata piuttosto un mezzo di ultima istanza.

Nel trattamento individualizzato dell’asma allergica, i pazienti sono stati selezionati in base alla presenza o meno del fenotipo. Ai soggetti senza fenotipo è stato somministrato ciò che funzionava per tutte le forme di asma, cioè ICS/LABA, montelukast, tiotropio o steroidi sistemici. Al contrario, in coloro che sono stati fenotipizzati, è stato possibile indirizzare diversi farmaci nel senso della medicina di precisione, dall’omalizumab alla terapia anti-IL-5 fino all’anticorpo anti-IL-4/IL-13 dupilumab, recentemente approvato. L’immunoterapia, invece, è sempre stata molto in basso nelle precedenti linee guida, come ultima risorsa, per così dire. Ci sono buone ragioni per questo, come il numero relativamente ridotto di serie di casi o il fatto che le prove sono state tratte principalmente da meta-analisi. Solo nelle attuali raccomandazioni della GINA (Global Initiative for Asthma) si legge: “Considerare l’uso aggiuntivo della SLIT nei pazienti adulti con allergia all’acaro della polvere domestica e rinite allergica che presentano esacerbazioni nonostante gli ICS”. Il prerequisito per la raccomandazione era che il FEV1 >70% della funzione polmonare prevista (panoramica 2).

L’immunoterapia può ridurre la dose di steroidi per via inalatoria, quindi il passo successivo sarebbe che dovrebbe essere in grado di prevenire il verificarsi di esacerbazioni quando l’ICS viene ridotto, assumendo un effetto parziale del glucocorticosteroide per via inalatoria. Questo è stato provato con la compressa di acari della polvere domestica o HDM-SLIT, che contiene gli allergeni principali di Dermatophagoides pteronyssinus (DPT) e Dermatophagoides farinae (DF) in forma standardizzata, oltre ad altri allergeni non standardizzati. Nello studio prospettico, randomizzato e in doppio cieco MITRA-04, condotto dal Prof. Virchow e dai suoi colleghi a Rostock, è stato analizzato l’effetto della compressa, che viene posta sotto la lingua e lasciata sciogliere, in modo dose-dipendente rispetto al placebo in 834 pazienti.

Come prova di concetto, la dose di ICS è stata inizialmente ridotta del 50% in un massimo di 12 mesi di terapia e, se i pazienti rimanevano stabili, è stata ridotta al 100%, cioè interrotta. L’idea era quella di provocare esacerbazioni per verificare se l’immunoterapia può sostituire parzialmente l’effetto degli ICS. Le esacerbazioni moderate sono state definite classicamente in base ai criteri di funzionalità polmonare, ossia se il FEV1 o il PEF sono diminuiti del 20% per due mattine/sere consecutive, se il fabbisogno di SABA è aumentato di almeno quattro colpi al giorno per due giorni consecutivi rispetto al basale, se si sono verificati risvegli notturni o un aumento del punteggio dei sintomi di ≥0,75 per due giorni consecutivi rispetto al basale, o se è stato necessario recarsi al pronto soccorso o al centro studi. centro di studio senza una modifica della dose di corticosteroidi sistemici. Le esacerbazioni gravi sono state quelle per cui sono stati utilizzati steroidi sistemici per almeno tre giorni o in cui i pazienti hanno dovuto essere ricoverati in ospedale per l’asma e hanno ricevuto glucocorticosteroidi per la terapia.

I criteri di selezione erano l’asma allergica indotta dagli acari della polvere di casa da almeno un anno, l’ostruzione reversibile delle vie aeree documentata, una storia di rinite allergica e l’uso di steroidi secondo i livelli 2-4 della linea guida GINA (con un dosaggio di ICS compreso tra 400 e 1200 µg dopo il passaggio a budesonide). Inoltre, il livello di controllo dell’asma al momento della randomizzazione doveva corrispondere a “parzialmente controllato”, con un punteggio ACQ (Asthma Control Questionaire) pari a 1,0-1,5. La funzione polmonare doveva essere migliore del 70 percento del valore target e doveva esserci una diagnosi clinica di allergia agli acari della polvere domestica.

La riduzione dell’ICS garantisce un minor numero di esacerbazioni.

I pazienti erano per il 48% donne con un’età media di 33 anni, che avevano l’asma da una media di 13 anni. Il 66% era sensibilizzato ad altre allergie. Il 72% aveva un’asma parzialmente controllata e il 28% addirittura un’asma non controllata dopo la GINA. Il risultato è stato tanto chiaro quanto sorprendente: la riduzione del 50% degli steroidi inalatori rispetto al placebo ha fornito una riduzione significativa delle esacerbazioni nel gruppo verum. Questo è stato mantenuto anche quando gli steroidi sono stati ridotti del 100% – anche in questo caso c’è stata una riduzione del 30-34% nella frequenza delle esacerbazioni (Fig. 1). “Quindi possiamo dire che l’effetto degli steroidi inalati è almeno parzialmente mantenuto dall’immunoterapia allergenica sublinguale a entrambe le dosi”, ha concluso il Prof. Virchow. Il quadro era lo stesso per gli endpoint secondari. L’esacerbazione dei sintomi, l’aumento dell’uso di beta agonisti a breve durata d’azione, il peggioramento della funzione polmonare o persino la gravità delle esacerbazioni hanno seguito lo stesso schema. Solo nelle esacerbazioni gravi il risultato non era statisticamente significativo.

I risultati di MITRA-04 sono stati quindi in grado di dimostrare che la SLIT può essere utilizzata con successo come terapia aggiuntiva negli asmatici non controllati con allergia agli acari della polvere domestica. In entrambi i gruppi SLIT, il rischio di esacerbazioni asmatiche moderate o gravi è stato significativamente ridotto del 28% rispetto al placebo. Sono stati osservati effetti benefici della SLIT anche sulla sintomatologia, sull’uso di SABA e sulla funzione polmonare. La linea guida GINA del 2013 affermava ancora che per poter prendere in considerazione l’immunoterapia bisognava avere un singolo allergene ben definito e clinicamente rilevante, le cui possibilità erano comunque limitate. Anche gli effetti dell’immunoterapia sublinguale sono complessivamente piuttosto modesti. Secondo il Prof. Virchow, questa visione deve essere rivista. Come descritto, il 66% dei pazienti nello studio MITRA-04 aveva un’altra sensibilizzazione, quindi non è necessario essere sensibilizzati in modo monovalente. Inoltre, non importava nei risultati se erano sensibilizzati solo all’acaro o se avevano altre sensibilizzazioni, gli effetti erano identici nei rispettivi gruppi.

Cambiamenti nella prossima linea guida

“Dopo il GINA, la funzione polmonare doveva essere >70%, ma non abbiamo riscontrato che, rispetto ai pazienti con asma non controllata, la frequenza degli effetti collaterali fosse diversa”. Si è osservato piuttosto il contrario: Nei soggetti con asma non controllata, gli effetti collaterali erano in realtà numericamente un po’ più bassi. Gli effetti collaterali si verificano essenzialmente nella bocca; il prurito orale ha avuto l’incidenza più alta. Al contrario, non si sono verificate reazioni anafilattiche o reazioni gravi che avrebbero richiesto un intervento farmacologico. Nella maggior parte dei casi, gli effetti collaterali si sono risolti al massimo dopo due settimane. GINA sostiene inoltre che è necessario avere delle esacerbazioni per beneficiare della terapia. “Non ci era chiaro come fosse finito lì dentro”, dice l’esperto. “E anche l’autore scientifico della linea guida è rimasto sorpreso quando gli è stato chiesto. Non sarà così nella prossima linea guida”.

Alla domanda su quali pazienti siano idonei per un intervento mirato, il Prof. Virchow ha indicato tre gruppi:

Pazienti con sensibilizzazione all’allergene dell’acaro della polvere di casa. Non devono necessariamente essere sensibilizzati in modo monovalente. Il loro rilevamento rimane una sfida clinica.
I pazienti con rinite allergica, che si manifesta principalmente con congestione nasale e sintomi cronici. Spesso viene confusa con i polipi nasali.
I pazienti con asma allergico, anche con sintomi cronici, forse con un’esacerbazione a fine estate, che rende difficile la diagnosi differenziale con l’asma da spore o da pollini di erbe. Non devono necessariamente essere monosensibilizzati, né asintomatici in terapia per l’asma, poiché anche i pazienti non controllati traggono beneficio senza un aumento significativo degli effetti collaterali. Non devono necessariamente essere ben controllate e le esacerbazioni non sono un prerequisito.

Sommario

In termini di medicina di precisione nell’asma, l’immunoterapia con allergeni può essere utilizzata per
Riduce la frequenza delle esacerbazioni nei pazienti con asma e rinite.
L’HDM-AIT (SLIT) può sostituire almeno in parte l’effetto antinfiammatorio (controllore) dell’ICS.
L’immunoterapia può migliorare il controllo dell’asma
L’HDM-SLIT può essere preso in considerazione nella terapia fenotipica dell’asma allergico.

Fonte: 60° Congresso della DGP

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