Éxito contra los ácaros del polvo doméstico con SLIT

El ácaro del polvo doméstico (áCH) es un alérgeno clínica y epidemiológicamente importante en el asma alérgica. Los alérgenos pueden utilizarse para el tratamiento en inmunoterapia sublingual (SLIT). De este modo, se reduce la necesidad de ICS.

La alergenicidad del HDM no sólo está asociada a los ácaros o a sus heces, en las que se excretan los principales alérgenos, sino también a los ligandos de las bacterias asociadas a los ácaros y a los productos del moho. Los enfoques preventivos -debido también a la necesidad de que los pacientes a menudo ni siquiera se presentan al médico en prevención primaria- se persiguen poco. Se utilizan incluso con menos frecuencia en la terapia de pacientes con alergia a los ácaros del polvo doméstico que para la alergia al polen de gramíneas.

La sensibilización a los ácaros del polvo doméstico es menos adherente, a diferencia de los alérgenos estacionales, que se asocian clásicamente con el contacto con el alérgeno y el malestar en el contexto de una reacción alérgica precoz con picor, secreción nasal u obstrucción de las vías respiratorias. Clínicamente, los pacientes tienen una afluencia crónica, a menudo también subclínica, de alérgenos, sobre todo porque están expuestos a ellos por la noche en la cama, y por lo tanto también síntomas bastante crónicos como respiración nasal bloqueada y obstrucción crónica de las vías respiratorias (resumen 1).

Para el tratamiento del asma alérgica, pueden utilizarse alérgenos en la inmunoterapia sublingual contra los ácaros del polvo doméstico (HDM-SLIT) para reducir la necesidad de glucocorticosteroides inhalados (CSI). Por ejemplo, en un estudio de fase II de 2014 [1], se administró a pacientes (n=604) con asma alérgica relacionada con los ácaros del polvo doméstico diferentes dosis de terapia sublingual durante un periodo de 40 semanas y se redujo la dosis de esteroides. Se pudo demostrar que la reducción de ICS bajo terapia verum con el alérgeno de los ácaros del polvo doméstico fue de 81 µg (p=0,004) de media. “A primera vista no parece gran cosa”, explicó el profesor Dr. Johann-Christian Virchow, del Departamento de Neumología/Medicina Intensiva Interna del Centro de Medicina Interna de la Clínica I del Hospital Universitario de Rostock. “Sin embargo, cuando luego se observa a los pacientes que tenían asma grave e inhalaban 400-800 μg de budesonida para el control de su asma, la reducción fue significativamente más pronunciada en este grupo con 327 µg de esteroide inhalado (p=0,0001)”. Sin embargo, el número de pacientes aquí seguía siendo sólo de 108.

La inmunoterapia es hasta ahora más bien un medio de último recurso

En el tratamiento individualizado del asma alérgica, los pacientes han sido seleccionados en función de si han sido fenotipados o no. A los que no tenían fenotipo se les administró lo que funcionaba para todas las formas de asma, es decir, CSI/LABA, montelukast, tiotropio o esteroides sistémicos. Por el contrario, en los que fueron fenotipados, fue posible dirigir diferentes medicamentos en el sentido de la medicina de precisión, desde el omalizumab a la terapia anti-IL-5 hasta el anticuerpo anti-IL-4/IL-13 dupilumab, recientemente aprobado. La inmunoterapia, por otro lado, siempre ha estado muy abajo en las directrices anteriores, como último recurso, por así decirlo. Había buenas razones para ello, como el número relativamente pequeño de series de casos o el hecho de que las pruebas procedían principalmente de metaanálisis. Sólo en las recomendaciones actuales de la GINA (Iniciativa Global para el Asma) se dice: “Considere el uso adicional de SLIT en pacientes adultos con alergia a los ácaros del polvo doméstico con rinitis alérgica que presenten exacerbaciones a pesar de los CSI”. El requisito previo para la recomendación era que el FEV1 >70% de la función pulmonar prevista (resumen 2).

La inmunoterapia puede reducir la dosis de esteroides inhalados, por lo que el siguiente paso sería que fuera capaz de prevenir la aparición de exacerbaciones cuando se reducen los CSI, al asumir un efecto parcial del glucocorticosteroide inhalado. Esto se ha probado con la tableta para ácaros del polvo doméstico o HDM-SLIT, que contiene los principales alérgenos de Dermatophagoides pteronyssinus (DPT) y Dermatophagoides farinae (DF) de forma normalizada, así como otros alérgenos no normalizados. En el estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego MITRA-04, realizado por el Prof. Virchow y sus colegas en Rostock, se investigó el efecto del comprimido, que se coloca bajo la lengua y se deja disolver allí, de forma dependiente de la dosis en comparación con el placebo en 834 pacientes.

Como prueba de concepto, la dosis de CSI se redujo inicialmente en un 50% en un máximo de 12 meses de terapia, y si los pacientes permanecían estables, se reducía al 100%, es decir, se interrumpía. La idea era provocar exacerbaciones para probar si la inmunoterapia puede sustituir parcialmente el efecto de los CSI. Las exacerbaciones moderadas se definieron clásicamente según los criterios de la función pulmonar, es decir, si el VEF1 o el FEM disminuían un 20% durante dos mañanas/tardes consecutivas, si las necesidades de SABA aumentaban al menos cuatro golpes/día durante dos días consecutivos en comparación con los valores iniciales, si se producían despertares nocturnos o un aumento de la puntuación de los síntomas de ≥0,75 durante dos días consecutivos en comparación con los valores iniciales, o si había que acudir a un servicio de urgencias o a un centro de estudios. centro de estudio sin un cambio en la dosis de corticosteroides sistémicos. Las exacerbaciones graves fueron aquellas en las que se utilizaron esteroides sistémicos durante al menos tres días o en las que los pacientes tuvieron que ser hospitalizados por asma y recibieron glucocorticosteroides como terapia.

Los criterios de selección fueron asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico durante al menos un año, obstrucción reversible documentada de las vías respiratorias, antecedentes de rinitis alérgica y uso de esteroides según los niveles 2 a 4 de las directrices GINA (con dosis de CSI entre 400 y 1.200 µg tras el cambio a budesonida). Además, el nivel de control del asma en el momento de la aleatorización debía corresponder a “parcialmente controlado”, con una puntuación ACQ(Asthma Control Questionaire) de 1,0-1,5. La función pulmonar debía ser superior al 70% del valor objetivo y debía existir un diagnóstico clínico de alergia a los ácaros del polvo doméstico.

La reducción de los ICS garantiza menos exacerbaciones

Los pacientes eran en un 48% mujeres con una edad media de 33 años, que habían padecido asma durante una media de 13 años. El 66% estaban sensibilizados a otras alergias. El 72% tenía el asma parcialmente controlada y el 28% incluso no controlada después de la GINA. El resultado fue tan claro como sorprendente: la reducción del 50% de los esteroides inhalados en comparación con el placebo proporcionó una reducción significativa de las exacerbaciones en el grupo verum. Esto también se mantuvo cuando los esteroides se redujeron en un 100%: de nuevo se produjo una reducción del 30-34% en la frecuencia de las exacerbaciones (Fig. 1). “Así que podemos afirmar que el efecto de los esteroides inhalados se mantiene, al menos parcialmente, con la inmunoterapia sublingual con alérgenos en ambas dosis”, concluyó el profesor Virchow. El panorama era el mismo para los criterios de valoración secundarios. La exacerbación de los síntomas, el aumento del uso de agonistas beta de acción corta, el empeoramiento de la función pulmonar o incluso la gravedad de las exacerbaciones siguieron el mismo patrón. Sólo en las exacerbaciones graves el resultado no fue estadísticamente significativo.

Los resultados de MITRA-04 pudieron demostrar así que la SLIT puede utilizarse con éxito como terapia complementaria en asmáticos no controlados con alergia a los ácaros del polvo doméstico. En ambos grupos de SLIT, el riesgo de exacerbaciones moderadas o graves del asma se redujo significativamente en un 28% en comparación con el placebo. También se observaron efectos beneficiosos de la SLIT sobre la sintomatología, el uso de SABA y la función pulmonar. La directriz GINA de 2013 seguía afirmando que había que tener un único alérgeno bien definido y clínicamente relevante para poder considerar la inmunoterapia, cuyas posibilidades eran limitadas de todos modos. Los efectos de la inmunoterapia sublingual también son bastante modestos en general. Según el Prof. Virchow, probablemente haya que revisar este punto de vista. Como se ha descrito, el 66% de los pacientes del estudio MITRA-04 presentaban otra sensibilización, por lo que no es necesario estar monovalentemente sensibilizado en este caso. Además, en los resultados no importaba si estaban sensibilizados sólo al ácaro o tenían otras sensibilizaciones, los efectos eran idénticos en los grupos respectivos.

Cambios en la próxima directriz

“Después de GINA, la función pulmonar tuvo que ser >70%, pero no encontramos que en comparación con los pacientes que tenían asma no controlada, la frecuencia de efectos secundarios fuera diferente”. Más bien se observó lo contrario: En las personas con asma no controlada, los efectos secundarios fueron en realidad numéricamente un poco menores. Los efectos secundarios se producen esencialmente en la boca; el prurito oral tuvo la mayor incidencia. Por el contrario, no se produjeron reacciones anafilácticas ni reacciones graves que hubieran requerido una intervención farmacológica. En la mayoría de los casos, los efectos secundarios se resolvieron al cabo de dos semanas como máximo. La GINA también afirma que hay que tener exacerbaciones para beneficiarse de la terapia. “No teníamos claro cómo había llegado ahí”, dice el experto. “Y el autor científico de la directriz también se sorprendió cuando se le preguntó. No estará así en la próxima directriz”.

A la pregunta de qué pacientes son susceptibles de una intervención selectiva, el Prof. Virchow nombró tres grupos:

Pacientes con sensibilización al alérgeno de los ácaros del polvo doméstico. No tienen que estar necesariamente sensibilizados monovalentemente. Su detección sigue siendo un reto clínico.
Pacientes con rinitis alérgica, manifestada principalmente por congestión nasal y síntomas crónicos. A menudo se confunde con pólipos nasales.
Pacientes con asma alérgica, también con síntomas crónicos, posiblemente con exacerbación a finales de verano, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con el asma por fuga de esporas o polen de hierbas. No tienen que ser necesariamente monosensibilizados, ni asintomáticos en la terapia del asma, ya que incluso los pacientes no controlados se benefician sin un aumento significativo de los efectos secundarios. No tienen que estar necesariamente bien controlados y las exacerbaciones no son un requisito previo.

Resumen

En términos de medicina de precisión en el asma, la inmunoterapia con alérgenos puede utilizarse para
Reducir la frecuencia de las exacerbaciones en pacientes con asma y rinitis
La HDM-AIT (SLIT) puede sustituir, al menos parcialmente, el efecto antiinflamatorio (controlador) de los CSI
La inmunoterapia puede mejorar el control del asma
La HDM-SLIT puede considerarse en la terapia fenotipo-específica del asma alérgica

Fuente: 60º Congreso de la DGP

Literatura: