Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è una malattia con un decorso spesso aggressivo e una prognosi sfavorevole rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno. Rappresenta circa il 10-15% di tutti i casi di cancro al seno diagnosticati. Fino a pochi anni fa, la chemioterapia era l’unica opzione di trattamento sistemico per questo sottotipo. Negli ultimi anni, sono state studiate diverse nuove strategie per il trattamento delle pazienti con TNBC. Questi includono l’immunoterapia, i coniugati anticorpo-farmaco, i nuovi agenti chemioterapici e le terapie mirate.
Il cancro al seno è la malattia maligna più comune nelle donne di tutto il mondo ed è associato ai più alti tassi di mortalità della malattia. Il tumore al seno triplo negativo è un’entità in cui l’espressione del recettore dell’estrogeno (ER), del recettore del progesterone (PR) e del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (Her-2) è negativa. È caratterizzata da scarsa differenziazione, elevata invasività, tendenza alle metastasi locali e a distanza, prognosi sfavorevole e alti tassi di recidiva. Le analisi di espressione genica mostrano che i marcatori immunitari, i fenotipi mesenchimali, i recettori degli androgeni, i marcatori delle cellule staminali e i marcatori basali sono associati alla TNBC.
Una delle classificazioni esistenti si basa sull’analisi dell’espressione dell’mRNA in 587 casi di TNBC. È stata proposta una classificazione in sei sottotipi: due sottotipi simil-basali (BL1 e BL2), un sottotipo mesenchimale (M), un sottotipo simil-staminale mesenchimale (MSL), un sottotipo immunomodulatore (IM) e un sottotipo recettore luminale degli androgeni (LAR). Studi successivi hanno dimostrato che i sottotipi IM e MSL non sono correlati a sottotipi indipendenti, ma riflettono l’espressione di fondo da parte di una densa infiltrazione di linfociti infiltranti il tumore (TIL) o di cellule stromali. Sulla base di questa scoperta, la classificazione del TNBC è stata rivista nei seguenti quattro sottotipi: Basale 1, Basale 2, LAR e mesenchimale.
Nuove strategie di trattamento per prognosi migliori
Il cancro al seno è stato a lungo considerato un tumore “freddo”, in quanto presenta un’infiltrazione limitata di cellule T e un basso carico di mutazioni tumorali. Tuttavia, il TNBC presenta un numero maggiore di linfociti infiltranti, creando un microambiente immunitario favorevole per il potenziale uso degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI). Il TNBC ha anche un carico di mutazioni tumorali relativamente elevato e quindi fornisce una base antigenica per il riconoscimento da parte delle cellule immunitarie. L’espressione di PD-L1 è significativamente aumentata nel TNBC e rappresenta quindi un bersaglio promettente per l’uso degli ICI.
Negli ultimi anni, sono stati sviluppati anche altri farmaci più efficaci e più specifici di quelli convenzionali contro le proteine di superficie del tumore. Questi nuovi farmaci sono coniugati anticorpo-farmaco (ADC), in cui un anticorpo monoclonale contro la proteina bersaglio della cellula tumorale è coniugato con un agente citotossico. I primi ADC approvati per uso clinico sono stati ado-trastuzumab emtansine e brentuximab vedotin. Ne sono seguite molte altre, volte a identificare proteine bersaglio migliori, agenti citotossici più efficaci e una tecnologia di collegamento più sofisticata.
Sacizutumab-Govitecan (SG) è un coniugato anticorpo-farmaco costituito da un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio l’antigene di superficie delle cellule trofoblastiche 2 (TROP2). TROP2 è un trasduttore di segnali di calcio transmembrana coinvolto in molteplici vie di segnalazione pro-oncogenica ed è espresso in una varietà di tumori epiteliali, compreso il TNBC. Lo studio di Fase III ASCENT ha confrontato la SG con una monoterapia a scelta dello sperimentatore (capecitabina, vinorelbina, eribulina o gemcitabina) in 468 pazienti con TNBC che erano state precedentemente trattate con almeno due linee di chemioterapia per la malattia avanzata o almeno una linea per la malattia metastatica, se si era verificata una ricaduta entro un anno dalla chemioterapia (neo)adiuvante. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) senza metastasi cerebrali nella fase iniziale. La PFS mediana nel gruppo SG è stata di 5,6 mesi rispetto a 1,7 mesi nel gruppo di controllo. Anche la sopravvivenza globale (OS), l’endpoint secondario più importante dello studio, era più lunga nel gruppo SG (12,1 contro 6,7 mesi). Inoltre, l’ORR per i pazienti con SG è stato del 35% rispetto al 5% dei pazienti di controllo.
Regime terapeutico per l’mTNBC
Nel trattamento dell’mTNBC, la chemioterapia è il trattamento di prima linea per tutti i pazienti. In circa il 40% dei pazienti con tumori PD-L1-positivi, la combinazione di CPI e chemioterapia porta a un prolungamento della sopravvivenza. In Europa, sia atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel che pembrolizumab in combinazione con paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina/carboplatino sono autorizzati per il trattamento dell’mTNBC. Dal trattamento di seconda linea in poi, sacituzumab govitecan è l’opzione di trattamento sistemico preferita, in quanto prolunga la OS rispetto alla chemioterapia. La chemioterapia o gli inibitori PARP nelle pazienti BRCA1/2-mutate e la T-DXd nelle pazienti HER-low possono anche essere considerati come seconda e successiva linea di trattamento per il TNBC.
Ulteriori letture:
- Popovic L, Matovina-Brko G, Popovic M, et al: Prendere di mira il cancro al seno triplo negativo: una prospettiva clinica. Oncol Res 2023; 31(3): 221-238.
- Liu Y, Hu Y, Xue J, et al: Progressi nell’immunoterapia per il cancro al seno triplo negativo. Mol Cancer 2023; 22: 145.
- Bardia A, Hurvitz S A, Tolaney SM, et al: Sacituzumab govitecan nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico. The New England Journal of Medicine 2021; 384(16): 1529-1541.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2024; 12(1): 22
