Oggi i carcinomi tiroidei possono essere diagnosticati bene grazie alle moderne tecniche di imaging e spesso hanno una buona prognosi. Tuttavia, la stratificazione del rischio postoperatorio dovrebbe avvenire in un centro con un comitato tiroideo dedicato.
Con le moderne tecniche di imaging, i noduli tiroidei vengono diagnosticati sempre più frequentemente. La maggior parte di questi noduli sono benigni. Un work-up e un’analisi precisi sono quindi indispensabili per evitare interventi chirurgici inutili. In caso di noduli tiroidei sospetti, la biopsia con ago sottile e il work-up citologico sono il gold standard per la diagnosi. Se un carcinoma della ghiandola tiroidea viene confermato citologicamente o istologicamente, si raccomanda di discutere i risultati in un comitato interdisciplinare della tiroide, poiché le opzioni di trattamento diventano più complesse. La terapia ottimale e la cura successiva per il paziente possono quindi essere determinate per consenso. Questo articolo fornisce una panoramica sulla diagnosi e sul trattamento del carcinoma tiroideo. L’attenzione è rivolta alla terapia. Le attuali linee guida internazionali servono come base.
Epidemiologia
Il carcinoma tiroideo è un tumore raro con un basso potenziale maligno. È il tumore endocrino più comune. In Svizzera, si registrano circa 770 nuovi casi all’anno, che corrispondono all’1,9% di tutti i carcinomi. Le donne sono colpite più spesso degli uomini in un rapporto di 2,5:1 [3].
La mortalità del carcinoma tiroideo è di circa lo 0,4% di tutti i tumori maligni. Il carcinoma papillare e follicolare della tiroide hanno tassi di sopravvivenza globale a 5 anni di quasi il 100% e il 97%, rispettivamente, con una terapia ottimale. Tuttavia, alcuni sottotipi istologici mostrano una prognosi significativamente peggiore, con una mortalità a 10 anni del 10-40%. Per i carcinomi midollari della tiroide, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è del 90%. In caso di metastasi, la prognosi è peggiore. A differenza dei carcinomi differenziati della tiroide, la prognosi del carcinoma anaplastico o indifferenziato della tiroide è estremamente scarsa, con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni del 7% [1].
Il carcinoma papillare della tiroide è il carcinoma più comune della ghiandola tiroidea, con un’incidenza del 60-80%, seguito dal carcinoma follicolare, midollare e anaplastico/indifferenziato della tiroide. Quest’ultimo è una rarità e rappresenta meno del 2% di tutti i carcinomi tiroidei.
L’incidenza del carcinoma papillare della tiroide è in aumento per i piccoli carcinomi papillari <2 cm, ma per quelli più grandi l’incidenza e la mortalità sono costanti. Questo può essere spiegato da una diagnosi più frequente di noduli tiroidei clinicamente non manifesti. La prevalenza di noduli tiroidei clinicamente non manifesti aumenta con l’età nella popolazione. Negli studi di screening, la prevalenza dei noduli tiroidei supera il 50% nei pazienti di età superiore ai 60 anni [6].
Diagnosi
Esame clinico: se si sospetta un nodulo tiroideo, si raccomanda un breve esame clinico dei tessuti molli del collo. I noduli tiroidei di dimensioni superiori a 1,5 cm di solito possono essere palpati bene. La diagnosi clinica comprende anche lo stato dei linfonodi. I linfonodi omolaterali non posizionati e localizzati nella parte inferiore del collo sono sospetti. La raucedine di nuova insorgenza può anche essere un segno di malignità.
Diagnostica chimica di laboratorio: nella chiarificazione dei noduli tiroidei rispetto alla malignità, lo stato degli ormoni tiroidei gioca un ruolo subordinato, perché i valori non dicono nulla sulla benignità o malignità di un nodulo. La tireoglobulina è un eccellente parametro di progressione tumorale nel carcinoma della tiroide nel periodo post-operatorio. Tuttavia, la tireoglobulina non specifica non è adatta alla diagnosi. La situazione è molto diversa con la calcitonina sierica come parametro tumorale per il carcinoma midollare della tiroide. In alcuni centri, la calcitonina sierica viene quindi determinata di routine nella diagnosi dei noduli tiroidei.
Procedure di imaging: Il metodo di esame principale per chiarire una massa nel collo è l’ecografia. Ciò consente una valutazione ad alta risoluzione dei noduli tiroidei e una diagnostica di localizzazione molto precisa. È consigliabile utilizzare un sistema di classificazione per valutare i noduli tiroidei esaminati ecograficamente. L’obiettivo di tale sistema di classificazione è una classificazione quantitativa dei noduli tiroidei con conseguenti raccomandazioni, una nomenclatura standardizzata e un referto standardizzato. Alle nostre latitudini, viene spesso utilizzato il sistema americano [7] o europeo [5] TI-RADS (Thyroid Imaging-Reporting and Database System) (Fig. 2, Tab. 1 [5]).
Oltre alla tiroide, i linfonodi cervicali e gli altri tessuti molli del collo devono sempre essere valutati ecograficamente. In una certa misura, anche i tessuti molli del collo possono essere valutati per l’infiltrazione nei carcinomi tiroidei infiltranti.
La TAC e la risonanza magnetica hanno un valore limitato nella diagnosi primaria dei noduli tiroidei. Quando l’ecografia raggiunge il suo limite fisico, la valutazione della posizione anatomica delle ghiandole tiroidee di grandi dimensioni che si estendono mediastinalmente e retrotrachealmente può essere valutata meglio che con gli ultrasuoni. I noduli tiroidei FDG-avidi rilevati a caso sulla PET-CT devono essere sottoposti a puntura. Il potenziale maligno di questi noduli è di circa il 14-56% [6] (Fig. 1).
Aspirazione con ago sottile (FNP) e diagnosi citologica: l’ aspirazione con ago sottile è di grande importanza per la diagnosi e la determinazione dell’ulteriore procedura. Le cellule trattate vengono valutate secondo una classificazione americana a 6 livelli (classificazione Bethesda) o una classificazione britannica a 5 livelli (classificazione Thy). A partire da un risultato Thy3, non si può più escludere il carcinoma. Il rischio di carcinoma in questo caso è del 15-40%, con un Thy4 del 60-70% e con un Thy5 del 97-100%.
Diverse mutazioni e traslocazioni sono utilizzate oggi nella diagnosi dei carcinomi tiroidei e diventeranno sempre più importanti in futuro. Le mutazioni attualmente più importanti sono RAS, B-RAF e hTERT. A seconda delle dimensioni della lesione focale e della diagnosi citologica, viene effettuata una stratificazione del rischio per quanto riguarda la terapia e il follow-up.
Terapia del carcinoma tiroideo
Chirurgia: la terapia principale per il carcinoma della tiroide è la chirurgia. Se il tumore viene completamente rimosso dopo l’esame istologico, il paziente viene considerato guarito. Questo è il caso se il tumore misura meno di 2,0 cm nel campione patologico dopo l’emitiroidectomia o la tiroidectomia totale, è stato completamente rimosso e mostra una differenziazione classica.
In tutti gli altri casi, è indicata la tiroidectomia totale con monitoraggio delle recidive, integrata dalla dissezione del collo omolaterale, di solito a livello III-IV e VI, a seconda dello stato dei linfonodi. I rischi intra e postoperatori sono bassi nei chirurghi esperti; il rischio principale è considerato l’ipoparatiroidismo non reversibile e la lesione del nervo laringeo. A seconda dell’istologia, dello stato TNM e, sempre più spesso, delle analisi genetiche, si determina il trattamento post-operatorio e il regime di follow-up appropriato.
Ablazione con radioiodio: sia l’ATA [2] (American Thyroid Association) che l’ETA [4] (European Thyroid Association) hanno sviluppato delle linee guida per l’indicazione della terapia con radioiodio post-operatoria. A seconda dell’istologia, delle dimensioni del tumore primario, della multifocalità, del numero/dimensione dei linfonodi e della genetica, i pazienti vengono classificati come “a basso rischio”, “a rischio intermedio” o “ad alto rischio” per l’ATA e “a rischio molto basso”, “basso” e “alto” per l’ETA. C’è accordo nei pazienti a “rischio molto basso” e “basso”, dove il rischio complessivo di recidiva entro 10 anni è inferiore al 3%, con o senza ablazione con radioiodio. C’è accordo anche sui pazienti “ad alto rischio”, per i quali la terapia con radioiodio riduce significativamente il rischio di recidiva a 10 anni. Il grande disaccordo è con i pazienti a “rischio intermedio”. L’ATA suggerisce l’ablazione con radioiodio solo in pazienti selezionati, mentre le linee guida europee non elencano i pazienti a “rischio intermedio” e raccomandano una procedura più aggressiva in generale. Con l’aiuto di questa stratificazione del rischio, viene formulata l’indicazione per un’eventuale ablazione supplementare con radioiodio, vengono determinati gli intervalli di esame nel follow-up e viene fissato il TSH target post-terapeutico.
L’obiettivo della terapia complementare con radioiodio è quello di trovare ed eliminare le cellule tiroidee o tumorali rimaste dopo l’intervento chirurgico, in modo da semplificare il follow-up attraverso l’ecografia del collo e la misurazione della tireoglobulina. L’isotopo 131iodina, presente in natura e utilizzato per la terapia, viene somministrato per via perorale sotto forma di capsula e si accumula entro 24 ore quasi esclusivamente nelle cellule tiroidee e nelle cellule di carcinoma tiroideo ben differenziato e viene metabolizzato in queste cellule. Il prerequisito per questo è la stimolazione delle cellule attraverso un aumento del TSH, sia per via endogena attraverso l’astinenza da ormoni tiroidei, sia per via esogena attraverso l’rhTSH (Thyrogen). La scelta del metodo dipende dalla stratificazione del rischio iniziale. Le cellule che assorbono la 131iodinavengono distrutte e scomposte dall’organismo. In questo modo, i risultati residui nella loggia tiroidea, nei linfonodi e nelle metastasi a distanza possono essere trattati con successo. Il paziente è considerato libero dal tumore se non ci sono reperti di iodavide sei mesi dopo l’intervento chirurgico o l’ablazione con radioiodio e il marcatore tumorale non è misurabile sotto stimolazione (di solito con rhTSH).
A tutti i pazienti vengono sostituiti gli ormoni tiroidei (levotiroxina) nel periodo postoperatorio. Nei pazienti “molto bassi” (solo ETA), “bassi”, “a rischio intermedio” (solo ATA), si punta a un TSH di 0,5-2,0 mU/l, nei pazienti “ad alto rischio” tra 0,1-0,5 mU/l.
Trattamento dei reperti residui (malattia persistente), delle metastasi e delle recidive: se nello scintigramma del corpo intero si evidenziano metastasi iodavide a distanza durante l’ablazione con radioiodio (più frequentemente metastasi polmonari o ossee), di solito si esegue una seconda terapia con radioiodio 4-6 mesi dopo l’ablazione con radioiodio, dopo che sono state escluse metastasi non iodavide mediante FDG-PET/CT o FDG-PET/MRI. L’effetto della terapia può essere misurato nella successiva scintigrafia del corpo intero e nel sangue attraverso la determinazione della tireoglobulina. Con una buona risposta, le metastasi iodavide sono completamente regredite e la tireoglobulina diminuisce fino a non essere più misurabile dopo 3-6 mesi (Fig. 3-5).
Se la tireoglobulina aumenta nel corso del follow-up del tumore o se appaiono linfonodi sospetti nell’ecografia del collo, la diagnosi deve essere prima confermata citologicamente. La terapia con radioiodio viene quindi consigliata con l’obiettivo di trattare le metastasi e completare o aggiustare la stadiazione.
La terapia ripetuta con radioiodio può essere effettuata finché le metastasi conservano lo iodio e si può documentare un calo della tireoglobulina. Tuttavia, con ogni terapia con radioiodio, aumenta il rischio di formazione di cellule tumorali refrattarie alla radioiodio. Inoltre, a partire da circa 22 GBq di dose focale cumulativa (corrispondente a circa 4-5 terapie), aumenta il rischio di sviluppare un secondo tumore. Le leucemie sono le più comuni. Il periodo di latenza è di circa 10 anni. La terapia con radioiodio è controindicata se le metastasi si de-differenziano, cioè non immagazzinano più iodio o la tireoglobulina non scende più.
Carcinomi tiroidei refrattari al radio: i carcinomi tiroidei refrattari al radio iodio sono rari. L’incidenza è stimata in circa 4-5 casi per un milione di abitanti. Colpisce soprattutto i pazienti anziani con metastasi estese, carcinomi scarsamente differenziati e manifestazioni tumorali altamente FDG-avide. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni per i carcinomi tiroidei refrattari alla radioiodio è solo del 10% [6].
Opzioni terapeutiche e gestione dei carcinomi refrattari allo iodio: nei carcinomi tiroidei refrattari al radioiodio, la soppressione del TSH sierico è di grande importanza. In queste situazioni si raccomanda la sostituzione con levotiroxina con un TSH target di <0,1 mU/l. Le opzioni terapeutiche sono la terapia sistemica con inibitori della tirosin-chinasi o la radioterapia percutanea.
Radioterapia: la radioterapia percutanea può essere utilizzata per le metastasi ossee singolari, localmente a livello cervicale se c’è una metastasi disseminata senza una correlazione morfologica sulla diagnostica per immagini, o se il paziente non è più operabile.
Chemioterapia classica: la chemioterapia classica è meno consolidata nel trattamento del carcinoma tiroideo. Per esempio, i trattamenti con doxorubicina mostrano una risposta dallo 0 al 20% con un’elevata tossicità. Anche le terapie di combinazione con doxorubicina e cisplatino non sono promettenti.
Terapia del bersaglio molecolare – inibitori della tirosin-chinasi [6]: La terapia di sistema con inibitori della tirosin-chinasi è più consolidata nei carcinomi tiroidei refrattari allo iodio. L’indicazione per una terapia sistemica dipende da vari fattori. Il tasso di progressione di un tumore può essere valutato con il tempo di raddoppio della tireoglobulina. Tuttavia, la diagnostica per immagini deve sempre essere utilizzata per confermare la progressione anatomica del tumore utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). La progressione è definita come un aumento delle dimensioni delle lesioni bersaglio di oltre il 20% o di oltre 5 mm, una progressione significativa delle dimensioni delle lesioni non bersaglio o la comparsa di nuove lesioni.
Nei pazienti con metastasi multiple >1-2 cm e progressione RECIST entro 12 mesi, si raccomanda la terapia sistemica. Al contrario, per metastasi poche e piccole <1 cm senza progressione RECIST entro 12 mesi, non si raccomanda alcuna terapia di sistema. Invece, si può adottare un approccio attendista con controlli regolari di imaging e di laboratorio (“sorveglianza attiva”).
Gli inibitori della tirosin-chinasi sono principalmente inibitori anti-angiogenici e portano all’inibizione della crescita delle cellule tumorali. La sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo è di 18,3 contro 3,6 mesi per lenvatinib, 10,8 contro 5,8 mesi per sorafenib e 11,1 contro 5,9 mesi per vandetanib [6].
La risposta tumorale si osserva soprattutto nelle metastasi linfonodali, epatiche e polmonari. Le metastasi ossee mostrano una risposta tumorale più scarsa. Le metastasi ossee spesso progrediscono durante la terapia con gli inibitori della tirosin-chinasi, nonostante la risposta degli altri organi o delle metastasi linfonodali. In questi casi, si può discutere la somministrazione aggiuntiva di bifosfonati o denosumab. In due terzi dei casi, le complicazioni da metastasi ossee si sviluppano entro un anno.
La durata ottimale della terapia non è nota. Spesso la terapia viene mantenuta fino a quando gli effetti collaterali (diarrea, affaticamento, tossicità cutanea, ipertensione, aumento del fabbisogno di tiroxina, tossicità epatica, emorragie, trombosi, formazione di fistole gastrointestinali, insufficienza cardiaca) diventano prevalenti o si osserva una progressione del tumore. Non è chiaro se il trattamento debba essere continuato in caso di progressione tumorale solo lieve o in caso di risposta e progressione tumorale simultanee. I pazienti con interruzioni più lunghe tra i cicli di terapia presentano un rischio maggiore di progressione accelerata del tumore.
Messaggi da portare a casa
- I pazienti con carcinomi tiroidei ben differenziati hanno di solito una prognosi molto buona.
- Una buona valutazione preoperatoria serve a ottimizzare la pianificazione chirurgica.
- La stratificazione del rischio postoperatorio deve avvenire in un centro con un comitato tiroideo dedicato.
- La terapia post-operatoria e il follow-up devono essere effettuati presso un centro tiroideo per i pazienti con una situazione di “rischio intermedio” o superiore.
Letteratura:
- ACS. American Cancer Society [Internet]. 2019 [cited 2019 Sep 23];Disponibile da: www.cancer.org/cancer/thyroid-cancer/about/key-statistics.html
- Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Tiroide. 2016; doi:10.1089/thy.2015.0020
- NICER. Istituto Nazionale per l’Epidemiologia e la Registrazione del Cancro [Internet]. 2019 [cited 2019 Sep 23]; Disponibile da: www.nicer.org
- Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al: Consenso europeo per la gestione dei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide dell’epitelio follicolare. Eur. J. Endocrinol. 2006; doi:10.1530/eje.1.02158
- Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, et al: Linee guida dell’Associazione Europea della Tiroide per la stratificazione del rischio di malignità ecografica dei noduli tiroidei negli adulti: l’EU-TIRADS. Eur. Thyroid J. 2017; doi:10.1159/000478927
- Schlumberger M, Pacini F, Tuttel RM: Tumori della tiroide. 4° ed. tcgraphite; 2015.
- Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al: ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): Libro bianco del Comitato ACR TI-RADS. J. Am. Coll. Radiol. 2017; doi:10.1016/j.jacr.2017.01.046
InFo ONCOLoGy & HEMAToLoGy 2019; 7(5): 6-10.
