Il panorama terapeutico dell’eczema atopico è stato recentemente rinvigorito da tendenze innovative nel trattamento topico e sistemico. Gli americani sono davanti agli europei in termini di approvazione, come spesso accade.
La comprensione della patogenesi della dermatite atopica (disfunzione della barriera cutanea e infiammazione Th2-driven) è attualmente in uno stato di flusso. Attualmente si sta tentando con numerosi farmaci innovativi di influenzare in modo specifico varie vie infiammatorie recentemente identificate.
Nuove opzioni di terapia topica
L’unguento Crisaborole 2% è stato approvato negli Stati Uniti alla fine del 2016 per il trattamento topico della dermatite atopica da lieve a moderata in pazienti di età pari o superiore ai due anni. Oltre ai corticosteroidi topici e agli inibitori della calcineurina, questo fornisce un’altra opzione di trattamento topico negli Stati Uniti. L’unguento, che viene applicato due volte al giorno, contiene un inibitore della fosfodiesterasi 4 (crisaborol, inibitore della PDE4). Nei pazienti con dermatite atopica, l’attività della PDE4 è aumentata nelle cellule infiammatorie. Il crisaborolo inibisce la PDE4 e la sua capacità di degradare l’adenosina monofosfato ciclico intracellulare. In questo modo, il rilascio di citochine proinfiammatorie può essere prevenuto con i farmaci e l’infiammazione locale ridotta [1]. Attualmente sono in fase di sviluppo il tapinarof (un agonista del recettore degli idrocarburi arilici per la terapia antinfiammatoria topica e per migliorare la funzione della barriera epidermica) e gli inibitori topici della JAK, oltre ad altri inibitori della PDE4.
Il crisaborolo topico è efficace a breve e lungo termine e ben tollerato.
Due studi randomizzati, controllati con veicolo, multicentrici, in doppio cieco, che hanno coinvolto un totale di 1522 pazienti di età compresa tra i due e i 79 anni (l’86% tra i due e i 17 anni) hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza della nuova terapia topica per 28 giorni [1]. Per misurare l’efficacia è stato utilizzato il punteggio ISGA (Investigator’s Static Global Assessment), che comprende cinque gradi (0 = guarito, 1 = quasi guarito, 2 = lieve, 3 = moderato, 4 = grave), valutando l’eritema, l’indurimento o la formazione di papule e la trasudazione o la formazione di croste. Al basale, nei 1016 pazienti del gruppo crisaborolo e nei 506 pazienti del gruppo veicolo, il 61,5% aveva un’espressione di malattia moderata (grado ISGA 3) e un’espressione lieve (grado ISGA 2) nel 38,5%. Il successo del trattamento al giorno 29 è stato considerato come grado ISGA 0 (guarito) o grado 1 (quasi guarito) con un miglioramento di almeno due gradi dall’inizio dello studio. Il gruppo crisaborolo ha avuto un successo terapeutico significativamente maggiore rispetto al gruppo veicolo (nel primo studio AD-301 nel 32,8% dei pazienti contro il 25,4%, nel secondo studio AD-302 nel 31,4% contro il 18,0%) [1]. Il significativo “effetto veicolo” è stato osservato anche in altri studi clinici sulla dermatite atopica, quando le formulazioni topiche attive sono state confrontate con gli emollienti che migliorano la funzione della barriera cutanea (veicoli) [1]. Sia i risultati cutanei che il prurito sono migliorati più rapidamente con l’unguento di crisaborol rispetto al solo veicolo. La sicurezza a lungo termine della terapia con crisaborolo topico è stata analizzata in uno studio open-label di 48 settimane su 517 pazienti, dopo i due studi di 28 giorni [2]. Gli eventi avversi segnalati non erano in genere (nel 93%) correlati alla terapia con crisaborolo. Non di rado si è verificata una possibile associazione, ad esempio dolore (bruciore, puntura) o infezione nel sito di applicazione, peggioramento della dermatite atopica sotto terapia intermittente con crisaborolo, rinofaringite o infezioni del tratto respiratorio superiore. Non ci sono state indicazioni di problemi di sicurezza (ad esempio, per quanto riguarda i valori di laboratorio, le infezioni gravi, le neoplasie). Non è stato osservato nessuno degli effetti collaterali cutanei temuti con i corticosteroidi topici (teleangectasia, atrofia) [2]. Poiché l’assorbimento sistemico del crisaborolo è basso e la degradazione in metaboliti inattivi è rapida, il rischio di effetti collaterali sistemici è basso [1].
Dupilumab come nuova opzione di terapia sistemica
Attualmente si sta facendo molto di più nel trattamento sistemico della dermatite atopica che nella terapia topica. Il relatore ha persino parlato di una “rivoluzione della terapia sistemica”. Gli sforzi per sviluppare farmaci sistemici innovativi sono già stati premiati negli Stati Uniti con l’approvazione del bloccante IL-4/IL-13 dupilumab negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave, non adeguatamente controllata dal trattamento topico. Questo anticorpo monoclonale umano viene iniettato per via sottocutanea e si lega alla subunità del recettore comune (IL-4R-α) di IL-4 e IL-13 su diverse cellule immunitarie, inibendo così il segnale innescato dalle due citochine infiammatorie Th2 IL-4 e IL-13. IL-4 e IL-13 sono le due citochine più importanti nella regolazione della sintesi delle IgE e nella generazione dell’infiammazione atopica.
I due studi di fase III, randomizzati e controllati con placebo, della durata di 16 settimane, SOLO 1 (671 pazienti) e SOLO 2 (708 pazienti), hanno analizzato l’efficacia di 300 mg di dupilumab per via sottocutanea ogni settimana e ogni due settimane, rispettivamente, rispetto al placebo [3]. Dopo 16 settimane, dupilumab ha ottenuto un miglioramento del 75% nell’Indice di Area e Severità dell’Eczema (EASI75) in una percentuale significativamente maggiore di pazienti in entrambi i regimi di dosaggio rispetto al placebo, ad esempio il 52,5% con dupilumab settimanale e il 51,3% con dupilumab bisettimanale in SOLO 1 e il 14,7% con placebo. Dupilumab ha anche fornito un sollievo rapido e duraturo dal prurito [3].
Trattamento di successo con dupilumab sistemico e corticosteroidi topici
Nei pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, lo studio a lungo termine LIBERTY AD CHRONOS ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab (entrambi i regimi di dosaggio) in combinazione con corticosteroidi topici di moderata intensità, rispetto alle iniezioni di placebo (insieme ai corticosteroidi topici) per 52 settimane [4]. Dopo 16 settimane, il trattamento nel gruppo con dupilumab 300 mg per via sottocutanea ogni settimana insieme alla terapia corticosteroidea topica ha avuto successo nel 64% dei pazienti (EASI75), con l’altro regime terapeutico (ogni due settimane) nel 69% e con il placebo significativamente meno spesso nel 23%. Anche la risposta EASI75 era comparabile dopo un anno (64% e 65% contro 22%, rispettivamente). Una risposta EASI90 è stata raggiunta a 52 settimane con entrambi i regimi di dosaggio di dupilumab nel 51% e nel gruppo di confronto nel 16% [4]. Il trattamento è stato ben tollerato anche a lungo termine. Le reazioni al sito di puntura e la congiuntivite sono state più comuni nei due gruppi dupilumab rispetto al gruppo di confronto.
L’elenco attuale di altri farmaci in fase di sviluppo per la terapia sistemica della dermatite atopica è molto lungo. Comprende i biologici che hanno come bersaglio varie citochine o i loro recettori, nonché gli inibitori orali di piccole molecole per sopprimere l’infiammazione o il prurito.
Alcuni biologici attualmente in fase di sviluppo per il trattamento della dermatite atopica sono riportati nella tabella 1.
Fonte: 26° Congresso EADV, 13-17 settembre 2017, Ginevra
Letteratura:
- Paller AS, et al: Efficacia e sicurezza dell’unguento di crisaborolo, un nuovo inibitore non steroideo della fosfodiesterasi 4 (PDE4) per il trattamento topico della dermatite atopica (AD) nei bambini e negli adulti. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 494-503.
- Eichenfield LF, et al: Sicurezza a lungo termine dell’unguento di crisaborolo 2% nei bambini e negli adulti con dermatite atopica da lieve a moderata. J Am Acad Dermatol 2017; 77: 641-649.
- Simpson EL, et al: Due studi di fase 3 su dupilumab rispetto al placebo nella dermatite atopica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
- Blauvelt A, et al: Gestione a lungo termine della dermatite atopica da moderata a grave con dupilumab e corticosteroidi topici concomitanti (LIBERTY AD CHRONOS): uno studio di fase 3 di 1 anno, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
PRATICA DERMATOLOGICA 2017; 27(5): 43-44
