Terapia farmacologica 2014

La determinazione dello stato di mutazione EGFR e delle traslocazioni EML-ALK nei pazienti con adenocarcinoma metastatico ha conseguenze terapeutiche e dovrebbe essere richiesta al momento della diagnosi. Il trattamento di mantenimento con pemetrexed nei pazienti con carcinomi epiteliali non a placche ha trovato la sua strada nella routine clinica. Una sfida importante è lo sviluppo secondario della resistenza agli EGFR TKI orali o alla terapia EGFR. Crizotinib. Le terapie di seconda linea consolidate per i pazienti con tumori senza un “bersaglio genetico” hanno un’attività limitata, e gli attuatori predittivi sarebbero di notevole importanza in questo caso.

In tutto il mondo, il tumore al polmone rimane il tumore maligno più comune negli uomini e il quarto tumore più comune nelle donne. Mentre l’incidenza del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è diminuita un po’ negli uomini in molti Paesi nell’ultimo decennio, il NSCLC sta aumentando nelle donne in diversi Paesi industrializzati, ad esempio da 35 a 39 per 100.000 persone nel Regno Unito tra il 1993 e il 2008. La mortalità per NSCLC in Europa è aumentata del 10% nelle donne tra il 2007 e il 2012 [1]. Questa è una triste conseguenza del fumo “emancipato”. Circa l’85-90% di tutti i tumori al polmone riguarda la variante non a piccole cellule e fino a due terzi di tutti i pazienti vengono diagnosticati allo stadio metastatico. Per chiarezza, questo articolo si riferisce al NSCLC e allo stadio metastatico.

La sottoclassificazione molecolare del NSCLC ha portato all’approvazione di potenti farmaci oncologici orali nei pazienti con mutazioni EGFR attivanti (10% dei caucasici) (erlotinib, gefitinib, afatinib) e nei pazienti con mutazioni EGFR (10% dei caucasici). Traslocazioni EML-ALK (5% dei caucasici) (crizotinib). Altre mutazioni driver nell’adenocarcinoma (ROS1, RET, HER2, BRAF, KRAS, MET) e nel carcinoma a cellule squamose (FGFR1, PIK3CA, DDR2, PTEN) potrebbero consentire trattamenti mirati in futuro [2] (Tabella 1).

Diagnostica

Per la diagnostica isto- o citopatologica nel caso (frequente) di materiale tumorale limitato da biopsie con ago sottile o punch, le raccomandazioni corrispondenti sono state pubblicate nel 2011 [3]. In ogni caso, deve essere effettuata la sottotipizzazione in adenocarcinoma o adenocarcinoma. Si dovrebbe puntare al carcinoma a cellule squamose e il tasso di tumori che non possono essere ulteriormente tipizzati dovrebbe essere limitato a <10%. Negli adenocarcinomi, si raccomanda la determinazione primaria dello stato di mutazione EGFR e EML-ALK [4].

NSCLC metastatico senza evidenza di mutazioni attivanti dell’EGFR

Trattamento di prima linea: il trattamento di prima linea nei pazienti senza evidenza di mutazioni EGFR attivanti tiene conto del sottotipo istologico della malattia. I pazienti con adenocarcinoma ricevono una combinazione dell’antifolato pemetrexed e di un sale di platino, sia cisplatino in assenza di controindicazioni, sia paraplatino. Nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose, il pemetrexed viene sostituito dall’analogo nucleosidico gemzitabina o da un taxano. Il trattamento differenziato in base all’istotipo risale a uno studio randomizzato che ha dimostrato la superiorità di cisplatino/pemetrexed rispetto a cisplatino/gemzitabina negli adenocarcinomi (sopravvivenza globale 12,6 vs. 10,9 mesi), e viceversa nei carcinomi a cellule squamose (10,8 vs. 9,4 mesi) [5].

Per quanto riguarda la possibile aggiunta dell’anticorpo anti-VEGF bevacizumab alla chemioterapia standard, si sta aprendo un chiaro “divario transatlantico”. Lo studio americano ECOG-4599 ha dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale da 10,3 a 12,3 mesi con l’aggiunta di bevacizumab a carboplatino e paclitaxel, con complicazioni emorragiche che si sono verificate nel 4,4% dei pazienti trattati con bevacizumab [6]. Nello studio comparativo europeo randomizzato AVAiL, bevacizumab è stato combinato con cisplatino e gemzitabina, senza ottenere un miglioramento significativo o clinicamente rilevante della sopravvivenza [7]. Nonostante questi dati, il bevacizumab è stato approvato in Svizzera solo in combinazione con cisplatino/gemzitabina e il suo uso nel NSCLC è limitato.

Pazienti anziani e con un performance status limitato: di solito ci riferiamo ai pazienti con un’età di almeno 70 anni come “anziani”. Questi pazienti hanno maggiori probabilità di avere disfunzioni d’organo e uno stato di performance compromesso o di assumere farmaci potenzialmente interagenti. Lo sviluppo epidemiologico nei Paesi occidentali spiega la particolare importanza di questo gruppo di pazienti in forte crescita.

Uno studio randomizzato ha affrontato la questione del trattamento ottimale di prima linea dei pazienti di età compresa tra 70 e 89 anni con un performance status fino a 2 [8]. Questo ha dimostrato che la chemioterapia combinata con carboplatino e paclitaxel settimanale era superiore alla monoterapia con gemzitabina o vinorelbina, e ha portato a un miglioramento della sopravvivenza da 6,2 a 10,3 mesi. Le complicazioni legate alla chemioterapia non sono state più frequenti rispetto alla monoterapia. Nel complesso, preferiamo quindi una terapia combinata a base di platino anche nei pazienti più anziani, oltre che in pazienti selezionati con un performance status di 2 e con una funzione organica almeno buona. Le monoterapie sono raccomandate nel caso di pazienti anziani con performance status 2 o comorbilità sostanziali.

Terapia di mantenimento: due studi randomizzati hanno dimostrato il beneficio clinico della terapia di mantenimento dopo quattro cicli di chemioterapia a base di platino [9,10]. SATURN ha mostrato un miglioramento significativo ma modesto della sopravvivenza da 11 a 12 mesi con il trattamento di mantenimento con erlotinib. Questo beneficio è stato dimostrato anche nei pazienti con EGFR wild type. PARAMOUNT ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza da 11,0 a 13,9 mesi con il trattamento di mantenimento con pemetrexed dopo quattro cicli di cisplatino/pemetrexed nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule non squamose. (Fig.1). Il trattamento di mantenimento con pemetrexed è diventato una strategia comune in questo gruppo di pazienti, non da ultimo per la buona tolleranza del pemetrexed.

Terapia di seconda linea: in media, i pazienti con NSCLC metastatico sperimentano una progressione della malattia cinque mesi dopo aver iniziato la terapia di prima linea, e molti di questi pazienti sono eleggibili per una seconda linea di terapia. I farmaci oncologici più comunemente utilizzati sono il pemetrexed, il docetaxel e l’inibitore della tirosin-chinasi anti-EGFR erlotinib. Mentre docetaxel ed erlotinib non hanno restrizioni sul sottotipo istologico, il pemetrexed è approvato solo per la differenziazione prevalentemente adenocarcinoma. Lo studio TAILOR, pubblicato nel 2013, ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della terapia di seconda linea con docetaxel rispetto a erlotinib nei pazienti con NSCLC metastatico e EGFR wild-type (8,2 vs. 5,4 mesi) [11]. Tuttavia, il beneficio di sopravvivenza nello studio TAILOR è statisticamente al limite della significatività e la rilevanza clinica dei risultati è controversa.

NSCLC metastatico con mutazioni EGFR attivanti

La ricerca di mutazioni EGFR attivanti nei pazienti con adenocarcinoma metastatico o, nel caso del carcinoma a cellule squamose, nei “pochi fumatori” (<15 pacchetti-anno) è raccomandata al momento della diagnosi [4]. Nei pazienti con mutazioni EGFR attivanti, la terapia di prima linea con un inibitore della tirosin-chinasi anti-EGFR orale (erlotinib, gefitinib) deve essere preferita alla chemioterapia. L’EURTAC ha mostrato un miglioramento sostanziale della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con mutazioni EGFR attivanti trattati con erlotinib rispetto alla chemioterapia di combinazione a base di platino (9,7 e 5,2 mesi, rispettivamente) [12]. Risultati comparabili sono stati mostrati nello studio asiatico IPASS (gefitinib) [13] e nello studio LUX-Lung-6 (afatinib) [14]. Nonostante il frequente esantema acneiforme durante il trattamento con gli inibitori della tirosin-chinasi anti-EGFR, la tolleranza soggettiva è complessivamente molto buona, e il trattamento appropriato può essere preso in considerazione anche nei pazienti con un performance status >2. L’inibitore irreversibile della tirosin-chinasi anti-EGFR afatinib è stato approvato dall’EMA nel settembre 2013; l’approvazione di Swissmedic è stata concessa nel gennaio 2014.

NSCLC metastatico con traslocazioni EML-ALK (ALK+)

Circa il 5% di tutti i caucasici con NSCLC presenta una traslocazione EML-ALK (ALK+). I primi dati randomizzati su crizotinib rispetto alla chemioterapia nei pazienti con NSCLC ALK+ dopo il fallimento della chemioterapia di prima linea (PROFILO 1007) hanno mostrato un miglioramento sostanziale della sopravvivenza libera da progressione da 3,1 a 7,7 mesi [15] (Fig. 2).

A causa dell’inevitabile sviluppo della resistenza, attualmente ci sono sforzi intensi per sviluppare inibitori di ALK di seconda generazione. I composti più avanzati sono l’inibitore orale di ALK/EGFR AP26113 e gli inibitori puri di ALK LDK378 e CH5424802. Oltre alla buona attività nei tumori ALK+ resistenti, queste sostanze hanno anche il vantaggio della mobilità nel sistema nervoso centrale.

PD Dr. med. et rer. nat. Markus Joerger

Letteratura:

Malvezzi M, et al: Previsioni europee di mortalità per cancro per l’anno 2012. Ann Oncol 2012; 23: 1044-1052.
Ujhazy P, Herbst R: Terapia personalizzata. J Thorac Oncol 2012; 7: S401-403.
Travis WD, et al: Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone/Società toracica americana/Società respiratoria europea classificazione multidisciplinare internazionale dell’adenocarcinoma polmonare. J Thorac Oncol 2011; 6: 244-285.
Peters S, et al: Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico: Linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii56- 64.
Scagliotti GV, et al: Studio di fase III di confronto tra cisplatino più gemcitabina e cisplatino più pemetrexed in pazienti naïve alla chemioterapia con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato. J Clin Oncol 2008; 26: 3543-3551.
Sandler A, et al: Paclitaxel-carboplatino da solo o con bevacizumab per il carcinoma polmonare non a piccole cellule. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550.
Reck M, et al: Sopravvivenza globale con cisplatino-gemcitabina e bevacizumab o placebo come terapia di prima linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso: risultati di uno studio randomizzato di fase III (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: 1804-1809.
Quoix E, et al: Chemioterapia doppia con carboplatino e paclitaxel settimanale rispetto alla monoterapia nei pazienti anziani con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: studio randomizzato di fase 3 IFCT-0501. Lancet 2011; 378: 1079-1088.
Cappuzzo F, et al: Erlotinib come trattamento di mantenimento nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata: uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato con placebo. Lancet Oncol 2010; 11: 521-529.
Paz-Ares LG, et al: PARAMOUNT: Risultati finali di sopravvivenza globale dello studio di fase III di pemetrexed di mantenimento rispetto al placebo subito dopo il trattamento di induzione con pemetrexed più cisplatino per il carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso avanzato. J Clin Oncol 2013; 31: 2895-2902.
Garassino MC, et al: Erlotinib rispetto a docetaxel come trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e tumori EGFR di tipo selvaggio (TAILOR): uno studio randomizzato controllato. Lancet Oncol 2013; 14: 981-988.
Rosell R, et al: Erlotinib rispetto alla chemioterapia standard come trattamento di prima linea per i pazienti europei con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo alla mutazione EGFR in stadio avanzato (EURTAC): uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico e in aperto. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246.
Mok TS, et al: Gefitinib o carboplatino-paclitaxel nell’adenocarcinoma polmonare. N Engl J Med 2009; 361: 947-957.
Wu YL, et al: Afatinib rispetto a cisplatino più gemcitabina per il trattamento di prima linea dei pazienti asiatici con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato portatore di mutazioni EGFR (LUX-Lung 6): uno studio di fase 3 randomizzato e in aperto. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222.
Shaw AT, et al: Crizotinib rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare ALK-positivo avanzato. N Engl J Med 2013; 368: 2385-2394.