Terapia in transizione: innovazione attraverso i biologici

Nei casi gravi resistenti al trattamento, vedolizumab, un biologico rappresentante di una nuova classe di sostanze, è ora disponibile in aggiunta ai farmaci standard convenzionali e agli anti-TNFα. Diverse valutazioni di diverse forme di terapia da un punto di vista clinico ed economico-sanitario hanno portato a risultati entusiasmanti. Lo studio VARSITY è stato il primo confronto testa a testa tra biologici di prima linea.

La colite ulcerosa e il morbo di Crohn sono due forme di malattia infiammatoria cronica dell’intestino (IBD), definita sindrome dell’intestino irritabile (IBS). La malattia può manifestarsi a qualsiasi età, ma la maggior parte delle persone colpite ha un’età compresa tra i 20 e i 40 anni. I sintomi variano da un individuo all’altro e vanno da lievi dolori addominali a sintomi di coliche e numerosi attacchi di diarrea. La Figura 1 elenca i sintomi che hanno il maggiore impatto sulla qualità di vita, secondo uno studio esplorativo (sondaggio UC-LIFE, n=436).

Il decorso dell’IBD è tipicamente recidivante, le fasi con bassa attività di malattia possono essere seguite da ricadute gravi. Per controllare i sintomi e migliorare la qualità della vita, i pazienti hanno spesso bisogno di un trattamento a vita. L’eziologia dell’IBD non è ancora del tutto chiarita; si presume che ci sia una struttura multifattoriale e una disposizione genetica. L’infiammazione cronica nell’intestino è dovuta a una disregolazione del sistema immunitario.

Dal punto di vista terapeutico, l’attenzione si concentra sul contenimento dell’infiammazione per alleviare i sintomi e ridurre il numero di ricadute. La remissione clinica è l’obiettivo primario del trattamento, ma può anche essere possibile ottenere la guarigione della mucosa (“remissione profonda”) o la guarigione istologica (“guarigione intestinale”) [1]. La guarigione della mucosa ha dimostrato di essere un fattore prognostico favorevole [2].

La terapia convenzionale viene messa alla prova

Lo studio COCOS (“Course and Costs of Conventional Therapies in Patients with Inflammatory Bowel Disease”) ha analizzato il trattamento e i costi dei pazienti non trattati con biologici [3,7]. L’attenzione si è concentrata sull’analisi della situazione assistenziale dei pazienti naïve ai biologici con malattia di Crohn e colite ulcerosa, basata su dati reali, nonché sull’identificazione dei pazienti con segni di attività della malattia e necessità di escalation della terapia.

Il campione comprendeva i dati dei pazienti dei fondi obbligatori di assicurazione sanitaria con malattia di Crohn e colite ulcerosa di gravità almeno moderata (≥1 prescrizione di un corticosteroide sistemico o budesonide orale o di un immunosoppressore e nessuna prescrizione di biologici due anni prima o un anno dopo la data indice). Il periodo di follow-up è stato di almeno 12 mesi. È stato dimostrato che più di un terzo dei pazienti con IBD senza biologici aveva un’attività di malattia, afferma il PD Dr. Bernd Bokemeyer, Minden. (D). L’attività della malattia è stata definita come la presenza di almeno una delle seguenti condizioni durante il periodo di follow-up: (a) ≥2 prescrizioni di corticosteroidi sistemici, (b) ≥2 prescrizioni di budesonide orale (sensibilità per entrambi: ≥3); (c) ≥1 intervento chirurgico legato al CED; (d) ≥7 giorni di ricovero ospedaliero legato all’IBD [3].

Inoltre, l’analisi ha mostrato che un’ampia percentuale di pazienti riceve solo steroidi e che i pazienti in cura da specialisti sono più frequentemente trattati con immunosoppressori. Dei 9471 pazienti con IBD non trattati con biologici, oltre il 44% è stato identificato come bisognoso di escalation terapeutica a 12 mesi di follow-up [3]. I pazienti che necessitavano di un’escalation della terapia sono stati sottoposti a una terapia più frequente con steroidi durante il decorso. Così, tra i pazienti che richiedevano un’escalation della terapia, il 69,9% ha ricevuto solo corticosteroidi durante il follow-up e solo il 7,1% ha ricevuto un immunosoppressore convenzionale. I pazienti trattati con corticosteroidi hanno avuto solo un minor numero di visite da uno specialista rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un immunosoppressore. I pazienti con necessità di escalation della terapia hanno comportato costi più elevati rispetto ai pazienti senza necessità di escalation. Un’altra conclusione dello studio COCOS è stata che i gastroenterologi dovrebbero essere maggiormente coinvolti nell’assistenza ai pazienti per ottenere una qualità di trattamento ottimale.

Primo confronto testa a testa tra i biologici di prima linea

La Dr.ssa Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Francoforte sul Meno, ha presentato i dati degli studi VARSITY [4]. VARSITY è il primo confronto testa a testa tra vedolizumab e adalimumab nei pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave. Lo studio di fase IIIb, in doppio cieco, controllato attivamente e con un design a doppia manica, ha coinvolto 330 centri di studio in 37 Paesi [5]. I pazienti (n=769) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere l’antagonista dell’integrina selettivo per l’intestino vedolizumab i.v. ^(Entyvio®, Takeda) più placebo s.c. o l’antagonista del TNFα adalimumab s.c. più placebo i.v. Un altro criterio di inclusione era la mancanza di risposta alla terapia convenzionale. Il 25% è stato pretrattato con un antagonista del TNFα.

I risultati di VARSITY supportano la terapia con vedolizumab come biologico di prima linea. Inoltre, tutti i biologici approvati hanno dimostrato di essere efficaci rispetto al placebo. Nei pazienti biologici-naïve, infliximab e vedolizumab hanno ottenuto i risultati migliori in termini di remissione clinica e guarigione della mucosa. Vedolizumab ha mostrato il tasso più basso di eventi avversi gravi e infezioni. La remissione clinica, come endpoint primario, è stata definita come ≤2 punti nel punteggio totale di Mayo o nessuno dei sottopunteggi >1 punto alla settimana 52. Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto questo endpoint nella condizione vedolizumab rispetto alla condizione adalimumab (31,3% contro 22,5%) (Fig. 2). C’è stata anche una superiorità significativa nell’endpoint secondario (guarigione della mucosa, definita come ≤1 punto nel subscore Mayo endoscopico alla settimana 52) con vedolizumab (39,7% vs 27,7%).

Il profilo di efficacia e sicurezza di vedolizumab degli studi precedenti è stato confermato. Un evento avverso è stato osservato in un totale del 62,7% dei pazienti, e nel 69,2% nel gruppo adalimumab. Il tasso di infezione corretto per l’esposizione è stato del 33,5% con vedolizumab rispetto al 43,5% con adalimumab.

I risultati dello studio VARSITY confermano i risultati di una meta-analisi sull’efficacia di vedolizumab nella pratica quotidiana nei pazienti con IBD [6]. Alla settimana di trattamento 14, il 32% dei pazienti affetti da colite ulcerosa e il 30% dei pazienti affetti da malattia di Crohn erano in remissione, rispetto al 46% e al 30%, rispettivamente, al mese 12 dopo il basale. 30%. I tassi di remissione senza corticosteroidi nei pazienti con colite ulcerosa sono stati del 26% alla settimana 14 e del 42% a un anno. Per la malattia di Crohn, questi tassi erano del 25% e del 31%. Un evento avverso grave si è verificato nel 9%. Gli autori concludono che questi dati supportano il profilo beneficio-rischio a lungo termine di vedolizumab [6].

L’algoritmo terapeutico in sintesi

Il trattamento della colite dipende dalla gravità dei sintomi e dai focolai infiammatori nell’intestino. Nella colite ulcerosa lieve, spesso si utilizzano inizialmente preparati a base di acido 5-aminosalicilico (ad esempio, mesalazina o sulfasalazina), eventualmente anche corticosteroidi. L’attenzione è rivolta alla riduzione dell’infiammazione. Dopo che l’infiammazione acuta si è attenuata, i preparati a base di 5-ASA vengono solitamente prescritti come terapia di mantenimento per ridurre il rischio di una nuova riacutizzazione. Nei pazienti con una forma di colite ulcerosa caratterizzata da frequenti ricadute o in caso di malattia molto attiva, possono essere prescritti anche immunosoppressori come l’azatioprina o la 6-mercaptopurina [8]. Se c’è un episodio molto attivo e aggressivo di colite ulcerosa, può essere necessario ricorrere ai corticosteroidi per via endovenosa. Se questo non dà sollievo, si possono provare altri immunosoppressori come la ciclosporina. Per una forma grave di colite ulcerosa, oggi si utilizzano anche biologici come infliximab, adalimumab, golimumab e vedolizumab.

Nella malattia di Crohn, il trattamento dipende dalla gravità dell’intestino e dalla parte dell’intestino interessata. In presenza di focolai infiammatori attivi, i corticosteroidi sono solitamente utilizzati per alleviare i sintomi acuti. Per un’infiammazione lieve, possono essere prescritti anche preparati a base di acido 5-aminosalicilico, come la mesalazina o la sulfasalazina [8]. L’uso di immunosoppressori come l’azatioprina, la 6-mercaptopurina o il metotrexato è consigliato solo per le forme più aggressive della malattia di Crohn. Se non c’è risposta alla terapia farmacologica convenzionale, sono disponibili biologici come adalimumab, certolizumab, infliximab o vedolizumab.

Vedolizumab per la resistenza al trattamento

La classe di sostanze degli inibitori anti-TNFα ha rivoluzionato la terapia delle IBD. L’efficacia e la sicurezza di adalimumab nella colite ulcerosa attiva da moderata a grave è stata dimostrata negli studi ULTRA 1 e 2. Per quanto riguarda golimumab, ci sono dati positivi a lungo termine per questa indicazione, provenienti dallo studio di estensione PURSUIT [12]. Per la malattia di Crohn, tra gli antagonisti del TNFα, sono disponibili adalimumab e infliximab.

Tuttavia, ci sono pazienti che presentano una mancanza di risposta, una diminuzione dell’efficacia o un’intolleranza agli anticorpi anti TNFα. Per questi, l’anticorpo anti-integrina vedolizumab è un’alternativa [9]. Questo agente, che ha ottenuto buoni risultati nello studio HEAD-to-HEAD VARSITY, è stato approvato in Svizzera dal 2015 per la colite ulcerosa attiva da moderata a grave e la malattia di Crohn nei casi di risposta insufficiente o intolleranza alla terapia convenzionale o all’inibitore del TNFα [8]. È selettivo per l’intestino e si lega all’integrina α4β7 di altre cellule del sangue, impedendo loro di innescare una risposta infiammatoria nel tessuto intestinale.

Fonte: DGIM Wiesbaden (D)

Letteratura:

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Walsh A, Palmer R, Travis S: La guarigione della mucosa come obiettivo della terapia per la malattia infiammatoria intestinale del colon e i metodi per segnare l’attività della malattia. Gastrointest Endosc Clin J Am 2014; 24: 367-378.
Bokemeyer B: Cura ed escalation della terapia nelle IBD con i biologici: chi? Quando? Con cosa? Come?, presentazione di diapositive PD Dr. med. Bernd Bokemeyer, Minden (D), Simposio del settore, DGIM 6 maggio 2019, Wiesbaden.
Blumenstein I: Cura ed escalation della terapia nelle IBD con i biologici: chi? Quando? Con cosa? Come?, presentazione PD Dr.ssa Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Francoforte sul Meno, DGIM 6 maggio 2019, Wiesbaden.
Schreiber S, et al: J Crohns Colitis 2019; 13 (Supplemento 1): S612-613 (Abstract OP34)
Schreiber S, et al.: Revisione sistematica con meta-analisi: efficacia e sicurezza nel mondo reale di vedolizumab nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale. J Gastroenterol 2018; 53 (9): 1048-1064.
Bokemeyer B: Analisi dei dati reali sull’attività della malattia nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale senza terapia biologica – studio COCOS. Z Gastroenterol 2019; 57(09): e204. DOI: 10.1055/s-0039-1695155.
IBDnet: Rete svizzera di ricerca e comunicazione sulle malattie infiammatorie intestinali, www.ibdnet.ch
Scribano ML: Vedolizumab per la malattia infiammatoria intestinale: dagli studi controllati randomizzati alle prove reali. World J Gastroenterol. 2018; 24(23): 2457-2467.
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