Terapia nel paziente adulto

Le vasculiti sistemiche sono sindromi infiammatorie dei vasi sanguigni, che possono causare un ampio spettro di sintomi a seconda del calibro del vaso interessato e della localizzazione. A seconda della localizzazione, un attacco vasculitico dei piccoli vasi, cioè dei capillari, delle arteriole e delle venule, può manifestarsi, ad esempio, come porpora palpabile della pelle, glomerulonefrite necrotizzante a progressione rapida con insufficienza renale, emorragie polmonari, epistassi, sclerite o opacità cerebrale. Se sono colpite le arterie di medie e grandi dimensioni, c’è il rischio di infarti del tessuto, aneurismi, emorragie e trombosi. Sebbene negli ultimi 40 anni siano stati compiuti progressi significativi nel trattamento della vasculite sistemica, la mortalità rimane significativamente aumentata rispetto alla popolazione generale [1]. Le vasculiti primarie più comuni negli adulti sono descritte di seguito, insieme alle attuali opzioni terapeutiche.

Classificazione delle vasculiti sistemiche

Il gruppo delle vasculiti sistemiche “primarie” comprende sindromi patologiche “idiopatiche” indipendenti, mentre le vasculiti “secondarie” si verificano in relazione a malattie preesistenti. Esempi di vasculiti secondarie sono la vasculite crioglobulinemica associata all’epatite C e la vasculite nell’artrite reumatoide sieropositiva di lunga data.

La classificazione delle vasculiti sistemiche primarie secondo la classificazione di Chapel-Hill si basa sul calibro del vaso interessato [2]. (Panoramica1). Le vasculiti a grandi vasi che colpiscono l’aorta e/o i suoi rami includono l’arterite di Takayasu, che si verifica principalmente nelle giovani donne asiatiche, e l’arterite a cellule giganti (RZA; sinonimo: arterite temporale), che di solito non si manifesta prima dei 50 anni. La sindrome di Kawasaki, che colpisce i bambini, e la rarissima panarterite nodosa colpiscono in particolare le arterie di medie dimensioni. Le vasculiti primarie dei piccoli vasi si dividono in due gruppi principali: Le vasculiti associate agli ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) (AAV) e le vasculiti ANCA-negative. Le AAV comprendono la granulomatosi con poliangioite (GPA; ex malattia di Wegener); la poliangioite microscopica (MPA); la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA; ex sindrome di Churg-Strauss); e la glomerulonefrite necrotizzante focale (FNGN). Alcune vasculiti mediate da immunocomplessi sono assegnate alle vasculiti primarie dei piccoli vasi ANCA-negative, ad esempio la vasculite IgA (Henoch-Schönlein), che si verifica soprattutto nei bambini, e la vasculite crioglobulinica essenziale.

Le vasculiti secondarie di solito colpiscono i piccoli vasi (capillari, arteriole, venule) e, come le vasculiti ANCA-negative dei piccoli vasi, sono solitamente causate da immunocomplessi con attivazione del sistema del complemento. Il trattamento della vasculite secondaria è sempre legato alla malattia di base e molto spesso prevede l’uso a breve termine di dosi più elevate di glucocorticoidi e, in alcuni casi (ad esempio, la vasculite crioglobulinica indotta da virus), la deplezione terapeutica delle cellule B CD20+ [3]. La malattia di Behçet occupa una posizione particolare tra le sindromi vasculitiche, in cui possono essere colpiti tutti i calibri dei vasi.

In tutte le vasculiti, il primo obiettivo terapeutico è quello di ottenere una remissione clinica il più rapida possibile, che si chiama induzione della remissione. Segue la fase di mantenimento della remissione, che può durare diversi anni a seconda del tipo di vasculite.

Arterite a cellule giganti (RZA)

La RZA, nota anche come arterite temporale, è la vasculite più comune alle nostre latitudini e spesso si manifesta dopo i 60 anni, e nella maggior parte dei casi dopo i 50 anni. Colpisce l’aorta e le arterie grandi e medie che si diramano da essa (Fig. 1). I sintomi tipici sono nuovi mal di testa, spesso “nevralgici”, una sindrome polimialgica, una sintomatologia B con un calo delle prestazioni, spossatezza e sudorazione notturna, sintomi di claudicazione delle estremità, della lingua e/o dei muscoli masticatori, nonché disturbi visivi. La RZA è temuta soprattutto per il pericolo di cecità acuta, che di solito è irreversibile. In termini di laboratorio, una reazione di fase acuta pronunciata è tipica – ma non obbligatoria – con una reazione di sedimentazione marcatamente accelerata (BSR) e un’elevazione della proteina C-reattiva (CRP).

I glucocorticoidi sono i farmaci di prima linea per la RZA e in genere determinano un miglioramento drastico dei sintomi soggettivi entro 24 ore. Se si sospetta un coinvolgimento oculare, ad esempio in caso di disturbi transitori dell’acuità visiva e di potenziale cecità imminente, si somministrano dosi elevate, ad esempio 1 g di metilprednisolone per tre giorni consecutivi, per via endovenosa. In altri casi, è sufficiente una dose giornaliera iniziale di 40-60 mg. La dose viene regolata in base ai valori clinici e di laboratorio. Finché la dose di prednisone non può essere ridotta al di sotto di 20 mg/die, deve essere somministrata una profilassi antibiotica con sulfometossazolo-trimetoprim (ad esempio, Cotrim-CT 800/160 mg; Bactrim ^forte®) 3×1/settimana per prevenire le infezioni opportunistiche, soprattutto quelle causate da Pneumocystis jirovecii.

In passato, dosi di prednisone di 1 mg/kg di peso corporeo sono state utilizzate per un anno intero nella RZA, come in altre vasculiti, con la frequente comparsa di gravi effetti collaterali. Tuttavia, con l’aiuto di farmaci antireumatici di base che risparmiano steroidi (farmaci antireumatici modificanti la malattia, DMARD), la dose di prednisone può essere ridotta al di sotto della cosiddetta dose soglia steroidea di 7,5 mg di prednisone molto prima. Il metotrexato (MTX), in particolare, ha dimostrato di essere un buon DMARD per la RZA. L’inizio dell’azione è ritardato con MTX, come con tutti i DMARD, e si verifica circa 4-6 settimane dopo aver raggiunto la dose efficace.

Il metotrexato deve essere sempre somministrato per via parenterale, cioè per via sottocutanea (s.c.) una volta alla settimana, per il trattamento delle vasculiti. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 0,3 mg/kgKG alla settimana. La BSR e la CRP servono anche come preziosi biomarcatori di progressione dell’attività infiammatoria durante il trattamento con prednisone e DMARD. Per ridurre gli effetti collaterali tossici del MTX, l’acido folico, ad esempio 10 mg/settimana, deve sempre essere assunto in concomitanza il giorno successivo all’iniezione di metotrexato. Il MTX non deve mai essere combinato con il sulfometossazolo-trimetoprim, altrimenti potrebbe verificarsi una grave mielosoppressione. Pertanto, utilizziamo l’MTX solo dopo che la dose di prednisone è stata ridotta a meno di 20 mg/die.

Prima di iniziare la terapia di base con MTX o altri DMARD, è necessario eseguire una radiografia del torace per escludere un’infezione cronica o una fibrosi polmonare, un emocromo differenziale, valori epatici e renali e test sierologici per l’epatite B, l’epatite C e l’HIV. Durante i primi 3 mesi di trattamento con metotrexato, si raccomandano controlli mensili dei valori epatici e renali e dell’emocromo; in seguito, questi controlli possono essere effettuati a intervalli più lunghi, da 8 a 12 settimane, se necessario. Le raccomandazioni dettagliate per l’uso dei DMARD nelle malattie reumatologiche sono disponibili sui portali internet delle società reumatologiche [ad esempio, 4].

Dal 2017 (area UE) risp. 2018 (Svizzera), l’anticorpo anti-interleuchina-6 (anti-IL6R) tocilizumab ^(Actemra®) è stato approvato per il trattamento della RZA. Con tocilizumab, la dose di glucocorticoidi può essere ridotta molto più rapidamente, anche senza metotrexato, con un buon successo clinico [5,6]. La terapia con tocilizumab deve essere effettuata per almeno 1 anno, perché altrimenti le recidive sono frequenti [7]. La BSR e la CRP sono soppresse con tocilizumab e quindi non sono utili come parametri di progressione dell’attività della malattia. Dati recenti suggeriscono che la dose di glucocorticoidi sotto tocilizumab può essere interrotta molto rapidamente, cioè entro poche settimane [8]; tuttavia, sono necessari ulteriori studi prima di poter formulare raccomandazioni chiare. Poiché attualmente i glucocorticoidi nella RZA non possono essere ridotti al di sotto della dose soglia per un periodo di tempo più lungo (>3 mesi), si raccomanda l’inizio rapido di una terapia antiriassorbitiva, ad esempio con alendronato, per prevenire il riassorbimento osseo o la perdita ossea causati dagli steroidi. dell’osteoporosi.

Arterite di Takayasu (TA)

Simile alla RZA, l’AT colpisce l’aorta e le grandi arterie che partono da essa. A differenza della RZA, questa vasculite si verifica nell’80-90% dei casi nelle donne, con esordio tra i 10 e i 40 anni . L’AT progredisce a episodi e si manifesta tipicamente con sintomi costituzionali, artralgie e – caratteristicamente – un marcato dolore alla pressione carotidea (nel 10-30%). Nel corso della malattia, possono verificarsi occlusione vascolare, ipertensione renovascolare grave, retinopatia (Takayasu) e aneurismi aortici con o senza insufficienza della valvola aortica.

Quando viene diagnosticata l’AT, in prima istanza vengono utilizzati i glucocorticoidi. I DMARD modificanti la malattia con risparmio di steroidi più comunemente utilizzati nell’AT sono il metotrexato s.c. (come nella RZA) o l’azatioprina p.o. (fino a 2 mg/kgKG). Le alternative sono il micofenolato (1,5 g-3 g/die p.o.) e la leflunomide (20 mg/die p.o.). Nei casi di intolleranza al metotrexato o ai DMARD orali, nei casi resistenti alla terapia e nei casi gravi, vengono utilizzati i bloccanti del TNFalfa (ad esempio, etanercept o infliximab) o altri biologici (ad esempio, tocilizumab, abatacept, ustekinu-mab), che però non sono ancora approvati per questa indicazione [9].

Vasculiti associate agli ANCA (AAV)

GPA (ex malattia di Wegener)

La GPA è la vasculite primaria dei piccoli vasi più comune alle nostre latitudini, con una distribuzione di genere quasi equilibrata e un’età di manifestazione tipica tra i 40-60 anni. Anno di vita. Si distingue tra una “fase iniziale” non vasculitica, granulomatosa (localizzata) e una “fase di generalizzazione” sistemica, vasculitica, che possono verificarsi in sequenza (fase iniziale ‘ fase di generalizzazione) o contemporaneamente. Mentre oggi è disponibile un’ampia gamma di terapie efficaci per il trattamento della vasculite dei piccoli vasi, il trattamento delle manifestazioni infiammatorie granulomatose aggressive rappresenta spesso una sfida importante [10,11].

Fase iniziale della GPA (“GPA localizzata”). La fase iniziale della GPA si manifesta tipicamente nel tratto dell’orecchio, del naso e della gola e nelle vie respiratorie, ad esempio sotto forma di rinite emorragica cronica borky, sinusite resistente alla terapia o mastoidite. In caso di decorso aggressivo, può verificarsi un naso a sella, dovuto alla distruzione della cartilagine elastica nasale, formazione di fistole nell’orbita o verso il viso, granulomi retro-orbitali con disturbi della direzione della visione (diplopia) e pachimeningite granulomatosa (Fig. 2). Questi ultimi due sono probabilmente dovuti a un’infiammazione granulomatosa proveniente dai seni per continuitatem [11]. Gli ANCA con specificità per la proteinasi-3 (PR3-ANCA) o, più raramente, la mieloperossidasi (MPO-ANCA) sono rilevabili solo nel 50% circa dei pazienti con GPA durante la fase iniziale.

Per il trattamento della fase iniziale “pura” senza vasculite sistemica concomitante, si utilizzano diverse combinazioni di farmaci a seconda della gravità dei sintomi. Nei casi più lievi, si utilizza il sulfometossazolo-trimetoprim (T/S) con o senza prednisone a basso dosaggio (10 mg/giorno). L’uso della T/S risale a un’osservazione empirica degli anni ’70 di Richard Deremee della Mayo Clinic [12]. Negli anni ’90, è stata dimostrata un’associazione tra la colonizzazione nasale cronica da Staphylococcus aureus e l’attività della malattia nella GPA [13]. Da allora, è stato utilizzato anche un trattamento antibiotico topico intra-nasale con mupirocina, ma senza un successo eclatante. Una recente analisi del microbioma endonasale nella GPA ha mostrato un’interessante associazione dell’attività della malattia nella GPA con il Corynebacterium tuberculostearicum [14]. Questo patogeno è un agente patogeno importante in altre malattie granulomatose [15]. Il Corynebacterium tuberculostearicum è resistente alla maggior parte degli antibiotici [16], il che può spiegare il successo moderato di T/S e mupirocina.

Nel decorso più aggressivo della fase iniziale, il metotrexato (sempre senza T/S, perché altrimenti si combina la tossicità del midollo osseo) viene utilizzato principalmente in combinazione con il prednisone. Nei casi refrattari, nei granulomi polmonari di grandi dimensioni e anche nei granulomi retro-orbitali, la terapia con anticorpi anti-CD20 (Rituximab) può essere efficace [17]. I granulomi nella GPA hanno un’alta densità di cellule B CD20+ e sono considerati un possibile sito di origine della produzione di ANCA [18,19]. Una manifestazione particolare della GPA durante la fase iniziale è la stenosi tracheale fibrosa infiammatoria con dispnea e stridore inspiratorio, che può richiedere un trattamento con infiltrazione locale di glucocorticoidi e dilatazione con palloncino.

Fase di generalizzazione dell’AAP (ANCA in >98%) . La vasculite sistemica dei piccoli vasi nella GPA, in cui PR3-ANCA o MPO-ANCA possono essere praticamente sempre rilevati nel siero, può interessare tutti gli organi. L’infezione dei reni porta in genere a una glomerulonefrite “pauci-immune” progressiva e rapida (RPGN), che, se non trattata, può portare rapidamente a un’insufficienza renale grave che richiede la dialisi. La sindrome polmonare, o ipertensione polmonare, è particolarmente temuta. la comparsa combinata di RPGN con alveolite emorragica (Fig. 3), che ha un’alta mortalità. Altre manifestazioni tipiche della fase di generalizzazione sono una chiara sintomatologia B, la sclerite – tipica è la sclerite nodulare dolorosa – che può portare alla scleromalacia, la mononeurite multipla spesso molto dolorosa, l’encefalite con opacizzazione, la porpora palpabile e la poliartrite non erosiva. I seguenti principi di trattamento dell’AAP generalizzato possono essere applicati all’AMP e all’FNGN, e in parte all’EGPA.

Induzione della remissione nell’AAP generalizzata. A seconda della gravità della manifestazione, sono disponibili diverse modalità di azione per indurre la remissione. La regola principale nell’AAP generalizzata è che l’attività infiammatoria deve sempre essere tenuta sotto controllo nel modo più rapido e completo possibile.

In caso di GPA sistemica non renale e altrimenti non minacciosa per gli organi, la terapia di induzione della remissione può essere iniziata con metotrexato più prednisone o con impulsi di ciclofosfamide per via endovenosa (per esempio, 4 impulsi di 10 mg/kgKG ciascuno a intervalli di 3 settimane) più prednisone, a condizione che sia possibile un attento monitoraggio dei progressi clinici almeno una volta alla settimana. In caso di manifestazioni renali e di altre manifestazioni che mettono a rischio gli organi, oltre al prednisone, si utilizza principalmente la ciclofosfamide per via orale (iniziando con 2 mg/kgKG/giorno) o come impulso i.v., oppure il rituximab (2 infusioni i.v. con 1 g di rituximab ciascuna ad intervalli di 14 giorni) in combinazione con il prednisone. La scelta tra il trattamento con ciclofosfamide orale ad alta intensità di dose e la terapia ad impulsi richiede sempre un’attenta considerazione del rapporto rischio-beneficio da parte dello specialista esperto. Sotto ciclofosfamide, i leucociti in particolare, e soprattutto i granulociti neutrofili, che sono tipicamente aumentati in modo significativo nella vasculite attiva GPA, devono essere determinati regolarmente. I leucociti devono raggiungere il nadir entro 8-10 giorni sotto ciclofosfamide, che deve essere sempre determinata. Se i leucociti non diminuiscono, ciò indica una persistente attività della malattia, che può richiedere l’aumento della dose “adattata ai leucociti” a 2,5-3 mg/kgKG. Con la ciclofosfamide, possono verificarsi gravi infezioni opportunistiche poco dopo l’inizio della terapia, quando si verifica la leucopenia, in particolare la riattivazione del citomegalovirus (CMV). I tipici effetti collaterali tossici legati alla dose della vescica sono la cistite emorragica e i carcinomi della vescica, che si verificano dopo una dose cumulativa di almeno 25 g (e una media di 100 g) di ciclofosfamide [20], nonché la sindrome mielodisplastica (MDS). La probabilità di complicazioni vescicali può essere ridotta da una buona idratazione durante tutto il periodo di trattamento e dall’uso aggiuntivo di Mesna (Uromitexan), che lega e neutralizza il metabolita della ciclofosfamide, l’acroleina.

La deplezione delle cellule B di lunga durata, con immunodeficienza umorale secondaria e frequenti infezioni respiratorie gravi, può verificarsi con il rituximab, soprattutto nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza la ciclofosfamide [21].

Nei casi particolarmente gravi e/o refrattari di GPA sistemica, talvolta si ricorre a misure e farmaci aggiuntivi, tra cui la plasmaferesi, la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa, il micofenolato mofetile (MMF), l’anticorpo anti-CD52 che depaupera le cellule B e T, l’alemtuzumab, la globulina anti-timociti, la 15-deossispergualina – un inibitore della differenziazione cellulare – e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il successo di questi trattamenti intensificati non è ben stabilito e il loro uso dovrebbe essere limitato a centri esperti.

Un nuovo meccanismo d’azione molto promettente per il trattamento della GPA generalizzata e di altre AAV è l’inibizione del sistema del complemento. Avacopan, un antagonista orale del recettore C5a, ha mostrato risultati molto promettenti negli studi di fase 3, quindi la probabilità di approvazione nel prossimo futuro è alta. Nei pazienti con GPA generalizzata che hanno ricevuto Avacopan in aggiunta alla terapia standard (con ciclofosfamide o rituximab), i glucocorticoidi potevano essere sospesi molto rapidamente. È interessante notare che la funzione renale nei pazienti trattati con Avacopan ha mostrato un miglioramento continuo durante il periodo di trattamento di 52 settimane [22].

Un farmaco esistente per inibire il sistema del complemento è l’anticorpo anti-C5 eculizumab ^(Soliris®), che è stato utilizzato sporadicamente per la progressione aggressiva dell’AAV [ad esempio 24]. Uno studio di fase 2 su eculizumab nella vasculite ANCA è stato purtroppo ritirato prima dell’arruolamento dei pazienti (NCT01275287). Un altro farmaco, l’Iptacopan (LNP023), che inibisce l’attivazione efficiente del sistema del complemento attraverso il fattore B, ha recentemente ricevuto l’approvazione per il trattamento della glomerulopatia C3 (C3G), ed è molto probabile che questo farmaco venga utilizzato anche nell’AAV in futuro.

Mantenimento della remissione nell’AAP generalizzata. Dopo il raggiungimento della remissione clinica, la terapia di mantenimento della remissione dovrebbe salvaguardare l’attività infiammatoria dell’AAV anche con piccole dosi di prednisone o addirittura senza glucocorticoidi concomitanti. Dal 1995, il Gruppo di Studio Europeo sulla Vasculite (EUVAS) ha condotto un gran numero di studi di intervento clinico nell’AAV. MTX, azatioprina o rituximab sono raccomandati per mantenere la remissione nella GPA e in altre AAV. Il rituximab è forse il farmaco più efficace dei tre, anche se il dosaggio ottimale e l’intervallo di dosaggio del rituximab nell’AAV sono ancora oggetto di discussione. Alcuni esperti raccomandano un intervallo fisso di 6 mesi di rituximab da 1 g [24], mentre uno studio comparativo francese di rituximab contro azatioprina ha mostrato buoni risultati per un intervallo di 6-12 mesi con dosi da 500 mg [25]. Con il rituximab, come con la ciclofosfamide, i livelli di PR3 o di MPO-ANCA scendono al di sotto del limite di rilevazione nella maggior parte dei casi, e ciò si correla con la remissione clinica della vasculite. In questi pazienti, secondo la nostra esperienza, l’intervallo di rituximab può essere adattato al rimbalzo dei titoli ANCA, estendendo l’intervallo a oltre 12 mesi in alcuni casi.

Altri AAV (MPA, FNGN, EGPA)

MPA e FNGN

A differenza della GPA, i granulomi non si verificano nella MPA e nella FNGN. Questi AAV sono leggermente più frequentemente associati a MPO-ANCA che a PR3-ANCA, ma questo non ha importanza per il trattamento. Entrambi gli AAV si manifestano tipicamente come glomerulonefrite rapida progressiva (RPGN) “pauci-immune”. Il termine “pauci-immune” si riferisce alla debole o assente rilevabilità dei depositi di immunoglobuline nell’esame immunoistochimico delle biopsie renali. Altre manifestazioni tipiche dell’MPA sono la mononeurite multipla dolorosa e l’alveolite, che può portare alla fibrosi polmonare con un aumento significativo della mortalità in circa un terzo dei pazienti [26]. Il trattamento di MPA e FNGN è analogo ai principi di trattamento descritti sopra per l’AAP generalizzata.

EGPA (in precedenza: sindrome di Churg-Strauss/vasculite)

L’EGPA può essere descritto come la “controparte atopica” dell’AAP. Si verifica nei pazienti con sintomi atopici presenti da anni o decenni, soprattutto asma e/o pansinusite cronica (Fig. 4) con polipi nasali. Durante la fase iniziale dell’EGPA, nel tessuto colpito si trova un granuloma, simile alla GPA. A differenza della GPA, tuttavia, questi granulomi non sono densamente inframmezzati da granulociti neutrofili, ma da granulociti eosinofili. Nel sangue periferico dei pazienti EGPA si riscontra un’eosinofilia analoga. Dal punto di vista clinico, l’EGPA si differenzia dall’AAP per aspetti importanti. L’insorgenza di RPGN è più rara di circa il 15-20% rispetto alla GPA [27], ma come per la GPA è strettamente associata alla presenza di ANCA. Le manifestazioni neurologiche, in particolare una mononeurite multipla spesso molto dolorosa [28], si verificano in più della metà dei pazienti. Le manifestazioni più temute dell’EGPA sono quelle cardiache, ad esempio la vasculite delle arterie coronarie, che si verificano in circa il 40% dei pazienti e sono la causa più comune di morte nell’EGPA [29,30].

La terapia dell’EGPA è molto simile a quella della GPA generalizzata e i farmaci più comuni nell’EGPA, come nella GPA, sono glucocorticoidi, MTX, ciclofosfamide e rituximab. I glucocorticoidi ad alte dosi causano molto rapidamente un drastico calo degli eosinofili e un miglioramento clinico. Tuttavia, come nel caso della GPA, la terapia steroidea deve essere ridotta rapidamente e alla dose soglia di prednisone entro 3 mesi, per ridurre il rischio di infezioni gravi delle vie aeree. In caso di EGPA recidivante o resistente alla terapia, sono disponibili anche l’interferone-alfa (da 3×/settimana a somministrazione giornaliera s.c.) e l’anticorpo anti-IL5 mepolizumab ^(Nucala®, 300 mg s.c. ogni 4 settimane), che è approvato anche per questa indicazione. Con una terapia efficace, l’eosinofilia dovrebbe scomparire e il titolo ANCA dovrebbe diminuire.

Vasculite dei piccoli vasi non associata all’ANCA

Vasculite crioglobulinemica essenziale

Questa vasculite dei piccoli vasi è causata dall’attivazione in situ della cascata del complemento nelle pareti dei vasi dopo la deposizione di crioglobuline di tipo II (meno comunemente di tipo III). Si manifesta principalmente sulla pelle con vasculite orticaria o porpora palpabile (Fig. 5) . Il coinvolgimento renale di solito si presenta con un immunocomplesso simile al lupus e una glomerulonefrite membranoproliferativa mediata dal complemento. Altri sintomi tipici sono le mialgie e le artralgie, oltre alla polineuropatia. Durante le ricadute, i complementi C4 (“sempre”) e C3 (“spesso”) sono diminuiti nel siero.

La terapia inizia con glucocorticoidi e viene integrata con DMARD (MTX o azatioprina), se necessario. Nei casi refrattari, il rituximab ha dimostrato di essere molto efficace, e nei casi acuti gravi con grave coinvolgimento renale, si utilizza la ciclofosfamide [31].

Più comuni della vasculite crioglobulinica essenziale, in cui l’eziologia è per definizione sconosciuta, sono la vasculite crioglobulinica associata all’HCV (crioglobuline di tipo II o III nel siero) e gli episodi di vasculite crioglobulinica nella neoplasia a cellule B (crioglobuline di tipo I o III). In questo caso, il trattamento della malattia di base è in primo piano, così come il trattamento di deplezione delle cellule B con rituximab nei casi più gravi.

Vasculite leucocitoclastica

Di solito, la vasculite leucocitoclastica mediata da immunocomplessi è strettamente confinata ai capillari e alle venule del derma e si manifesta con porpora pruritica o dolorosa palpabile alle estremità inferiori. Se oltre alla pelle sono colpiti altri organi, si deve sempre cercare un’altra vasculite primaria o secondaria dei piccoli vasi. Vasculite leucocitoclastica confinata alla pelle. è spesso autolimitante; tuttavia, possono verificarsi anche gravi cicli ricorrenti o cronici, che vengono trattati con glucocorticoidi e, se necessario, con vari DMARD; in casi particolarmente gravi, anche con ciclofosfamide.

Altre vasculiti “idiopatiche” (e quindi “primarie”) dei piccoli vasi dell’adulto sono la vasculite orticaria ipocomplementare associata agli anticorpi anti-C1q (HUV), la vasculite IgA (Henoch-Schönlein) e la vasculite anti-GBM (GBM, membrana basale glomerulare). La terapia di queste vasculiti corrisponde in gran parte ai principi descritti sopra per altre vasculiti a piccoli vasi.

Malattia di Behçet

La malattia di Behçet è caratterizzata da un ampio spettro clinico e da un decorso recidivante. La vasculite nella malattia di Behçet può colpire vasi arteriosi e/o venosi di qualsiasi calibro. La vasculite delle arterie polmonari con conseguente formazione di aneurismi e rottura nel tessuto polmonare è la causa diretta più comune di morte. Le complicanze gravi sono causate anche dalla trombosi venosa infiammatoria, dal coinvolgimento cardiaco e cerebrale.

La malattia di Behçet presenta alcune sorprendenti somiglianze cliniche con la malattia di Crohn, come la presenza di colite, formazioni di fistole enterocolitiche e perianali, afte mucocutanee, artitidi, eritema nodoso e uveitidi. La terapia delle manifestazioni gastrointestinali nella malattia di Behçet riflette questo aspetto: oltre ai glucocorticoidi, vengono utilizzati l’acido 5-aminosalicilico (5-ASA), l’azatioprina e, se la risposta è insufficiente, i bloccanti del TNFalfa. A seconda della gravità, per la terapia delle afte mucocutanee si possono utilizzare steroidi topici, colchicina o l’inibitore della fosfodiesterasi-4 apremilast ^(Otezla®), approvato a questo scopo. Nell’interessamento oculare acuto, si raccomandano soprattutto i glucocorticoidi sistemici (ad esempio, metilprednisolone 1 g i.v. per l’uveite ipopionica), sempre in combinazione con un DMARD, in primo luogo ciclosporina A o azatioprina, o con interferone-alfa o un bloccante del TNFalfa (infliximab o adalimumab) [32]. Per il coinvolgimento vasculitico delle arterie polmonari, sono efficaci i glucocorticoidi ad alte dosi in combinazione con la ciclofosfamide o i bloccanti del TNFalfa. Gli interventi non farmacologici sono utilizzati anche per la malattia di Behçet grave. Quando c’è una minaccia di emorragia da un aneurisma dell’arteria polmonare di grandi dimensioni, si raccomanda principalmente il trattamento di embolizzazione piuttosto che la revisione chirurgica a cielo aperto del vaso. In caso di grave emorragia gastrointestinale, imminente perforazione intestinale o stenosi intestinale, i pazienti devono essere sottoposti a un intervento chirurgico d’emergenza.

Messaggi da portare a casa

In tutte le vasculiti, il primo obiettivo terapeutico è quello di ottenere una remissione clinica completa il più rapidamente possibile. Segue la fase di mantenimento della remissione, che può durare diversi anni.
La MTX non deve mai essere combinata con il sulfometossazolo-trimetoprim nel trattamento della RZA, altrimenti potrebbe verificarsi una grave mielosoppressione.
Un nuovo promettente meccanismo d’azione per il trattamento della GPA generalizzata e di altre AAV è l’inibizione del sistema del complemento.
La vasculite sistemica dei piccoli vasi nella GPA può interessare tutti gli organi. L’infezione dei reni porta in genere a una glomerulonefrite “pauci-immune”, progressiva e rapida (RPGN), che può portare a un’insufficienza renale grave se non trattata.

Letteratura:

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