Terapia personalizzata grazie ai sistemi a ciclo chiuso e alla fenotipizzazione

La terapia personalizzata sta diventando sempre più comune anche nel trattamento del diabete. Fenotipizzazione e sistemi a ciclo chiuso sono due parole d’ordine che costituiscono una base importante per una terapia efficace.

Il Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, Istituto per la Ricerca sul Diabete e le Malattie Metaboliche dell’Helmholtz Zentrum München presso l’Università di Tubinga, ha parlato dei sottofenotipi del diabete di tipo 2 come base futura per le decisioni terapeutiche [1]. La restrizione alla classificazione dell’OMS in diabete di tipo 1, tipo 2, tipo 3 (difetti genetici, malattie del pancreas esocrino, endocrinopatie, farmaci) e diabete gestazionale non rende giustizia all’approccio della medicina personalizzata ed è in fase di cambiamento, ha detto il relatore [1].

Il quoziente di glucosio C-peptide come marcatore diagnostico differenziale

Per quanto riguarda la distinzione tra diabete di tipo 1 insulino-dipendente e diabete di tipo 2 non insulino-dipendente, il Prof. Fritsche sottolinea che a volte può essere difficile, “ma estremamente importante nel mondo di oggi, dato che stiamo somministrando sempre più inibitori SGLT-2, che sono associati al rischio di chetoacidosi”. Il relatore illustra che l’età può essere un criterio fuorviante con i dati pubblicati su Lancet nel 2018 [2], che mostrano un aumento cumulativo del diabete di tipo 1 in sei decenni di vita. Il 42% dei nuovi casi di diabete di tipo 1 si manifesta solo dopo i 30 anni, e in alcuni casi si verifica anche a più di 75 anni, ha detto il relatore. Il fatto che l’incidenza del diabete di tipo 2 sia molto alta dopo una certa età può portare a un pregiudizio che fa sì che questi casi individuali vengano trascurati o ignorati. diagnosi errata. Il quoziente di glucosio C-peptide è considerato un marcatore diagnostico affidabile. “È una misura semplice per ottenere la sicurezza della terapia”, spiega il relatore. Se il quoziente di glucosio C-peptide è <2, si tratta di diabete di tipo 1 e la terapia insulinica tende ad essere indicata (attenzione: interrompere l’insulina); se il valore è <1, è sempre indicata. Gli anticorpi GAD, invece, non sono adatti come marcatori diagnostici a causa della loro mancanza di sensibilità e specificità.

Sottofenotipizzazione del diabete ad insorgenza adulta

Nel 2018, Ahlqvist e colleghi hanno pubblicato i risultati di una tipizzazione dei cluster basata sui dati [3], che ha portato ai seguenti cinque cluster (Fig. 1): Cluster 1=SAID (“Diabete autoimmune grave”): 4-6%; Cluster 2=SIDD (“Diabete grave insulino-dipendente”): 17,5%; Cluster 3=SIRT (“Diabete gravemente insulino-resistente”): 15,3%; Cluster 4=MOD (“Diabete Obeso Lieve”): 21,6%; Cluster 5=MARD (“Mild Age Related Diabetes”): 39,1%. È stato possibile mostrare le relazioni correlate tra i singoli cluster e i parametri rilevanti per il diabete, con implicazioni per la prognosi e la terapia. Il cluster 1 e il cluster 2 hanno i valori più alti di _HbA1c e la peggiore secrezione di insulina, mentre il cluster 3 è il più resistente all’insulina. Il fenotipo insulino-resistente (cluster 3) ha il più alto tasso di sviluppo di insufficienza renale cronica. In termini di terapia, il cluster 2 impiega più tempo per raggiungere l’obiettivo di _HbA1c con la terapia orale massima, il che significa che questi pazienti probabilmente non sono ben trattabili con la tripla terapia orale, ma continuano a richiedere l’insulina. I dati dello studio ADOPT, pubblicato nel 2019 [4], hanno replicato questo raggruppamento e hanno dimostrato che i diversi cluster mostrano risposte diverse ai farmaci (metformina, sulfoniluree, glitazoni). Il cluster 2 risponde molto bene ai glitazoni, mentre le sulfoniluree funzionano meglio nel cluster 5. Alla luce di questi risultati, è necessario un ripensamento affinché il farmaco antidiabetico appropriato sia determinato sulla base di criteri fisiopatologici, anche se questi nuovi dati non sono ancora stati incorporati nelle attuali linee guida EASD/ADA, ha detto il relatore.

“Tempo nel raggio d’azione” – nuovo obiettivo nella terapia del diabete

Il Dr. med. Jens Kröger del Centro DDG di Diabetologia di Amburgo ha presentato le attuali scoperte sui sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) e sul “Time in Range” (TIR) [5,12]. Con la crescente diffusione dei sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM e “Flash Glucose Monitoring”), il tempo nell’intervallo target (TIR) può essere facilmente registrato. Oltre all’_HbA1c, il TIR è un’importante informazione aggiuntiva rilevante per il paziente per descrivere la stabilità dell’attuale controllo del glucosio come base per le decisioni terapeutiche, che non sono riflesse dall’_HbA1c o lo sono solo in modo insufficiente (Fig. 2). Ad esempio, non è possibile fare affermazioni sulla stabilità o sulla variabilità del glucosio e sulla relativa iper- o ipoglicemia in base al _{valore di} HbA1c. Inoltre, esiste anche un problema di pregiudizio dovuto alle influenze indipendenti dal glucosio (emoglobinopatie, anemia, insufficienza renale, cirrosi epatica, differenze etniche nei tassi di glicazione, variazione interindividuale nella sopravvivenza dei globuli rossi, ecc.

I sistemi CGM in tempo reale (rt) rappresentano una pietra miliare per i pazienti affetti da diabete di tipo 1 e di tipo 2, per quanto riguarda la gestione della terapia con insulina intensificata e pompa di insulina. I sistemi a scansione intermittente (Isc)-CGM (dispositivo “Freestyle libre”) [5] sono utili nell’uso temporaneo per quanto riguarda l’intervento sullo stile di vita e l’ottimizzazione dei farmaci nel campo della prevenzione e dei farmaci antidiabetici orali nel diabete di tipo 2. L’uso dei sistemi CGM ha portato a un migliore controllo dei _{livelli di glucosio/valori} di _HbA1c, a una riduzione dell’ipoglicemia e a una limitazione della variabilità del glucosio [5]. Una riduzione significativa del tempo di ipoglicemia è stata dimostrata nello studio IMPACT per il diabete di tipo 1 e nello studio REPLACE per il diabete di tipo 2 [6,7]. I programmi educativi strutturati (SPECTRUM, flash) sono alla base di una terapia del diabete di successo con sistemi di monitoraggio continuo del glucosio [5,8].

Sistemi ibridi ad anello chiuso

Il Dr. med. Elmar Jaeckel della Scuola di Medicina di Hannover ha fornito una panoramica attuale sulla rtCGM nei sistemi ad anello chiuso [9]. Un sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) comprende tre componenti: il sensore indossabile, il trasmettitore e il ricevitore [10]. I dispositivi ibridi a circuito chiuso sono un ulteriore sviluppo basato su questo: il sistema ibrido a circuito chiuso MiniMed 670G di Medtronic misura automaticamente i livelli di glucosio nel liquido grasso sottocutaneo e regola la somministrazione di insulina in base ai livelli di glucosio [11]. Negli Stati Uniti, questo sistema è stato approvato per le persone di età pari o superiore a 14 anni con diabete di tipo 1 dal 2016. “Ibrido” significa che non tutto funziona ancora in modo automatico, ad esempio il paziente deve ancora inserire l’assunzione di carboidrati durante i pasti. Inoltre, è necessaria una determinazione della glicemia per la calibrazione regolare e la sostituzione del sensore e del set di infusione. Il sistema misura la concentrazione di glucosio a intervalli di 5 minuti e fornisce automaticamente una dose di insulina adattata al valore o interrompe la fornitura di insulina. Il sistema consiste in un sensore che misura la concentrazione di glucosio, una pompa di insulina e un set di infusione che collega la pompa al corpo. Non è necessario uno smartphone o un dispositivo CGM separato.

Oltre a migliorare la qualità della vita, non dovendo monitorare manualmente la glicemia e somministrare continuamente insulina, una valutazione scientifica dei sistemi ibridi a circuito chiuso ha mostrato anche effetti glicemici positivi. [11]Una riduzione dell’_HbA1c dal 7,7% al 7,1% (adolescenti) e dal 7,3% al 6,8% (adulti) e un aumento del TIR dal 60,4% al 67,2% (adolescenti) e dal 68,8% al 73,8% (adulti).

In questa fase non sono disponibili dati reali a lungo termine, poiché si tratta di prodotti tecnologici relativamente nuovi. Finora, questi non hanno ancora raggiunto il controllo metabolico di un sostituto biologico delle cellule beta [9]. Inoltre, non c’è chiarezza definitiva sulla questione di quale paziente sia quello giusto per quale applicazione.

Fonte: DGIM 2019, Wiesbaden (D)

Letteratura:

DGIM: Prof. Dr. med. Andreas Fritsche, Clinica Medica IV, Ospedale Universitario di Tubinga, presentazione di diapositive: Highlights Diabetology: Subphenotypes of Type 2 Diabetes – Future Basis for Therapy Decisions. 125. Congresso della Società tedesca di medicina interna, Wiesbaden, 6 maggio 2019.
Thomas NJ, et al: Frequenza e fenotipo del diabete di tipo 1 nei primi sei decenni di vita: un’analisi di sopravvivenza trasversale e geneticamente stratificata della UK Biobank. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6 (2): 122-129. www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30362-5/fulltext
Ahlqvist E, at al: Nuovi sottogruppi di diabete dell’adulto e la loro associazione con gli esiti: un’analisi cluster guidata dai dati di sei variabili. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2018; 6(5): 361-369.
Dennis JM, et al: Progressione della malattia e risposta al trattamento in sottogruppi di diabete di tipo 2 guidati dai dati rispetto ai modelli basati su semplici caratteristiche cliniche: un’analisi che utilizza i dati degli studi clinici. Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7(6): 442-451.
DGIM: Jens Kröger, MD, Specialista in Medicina Interna e Diabetologia/Diabetologo DDG, Centro di Diabetologia di Amburgo Bergedorf, Presentazione diapositiva: Highlights Diabetologia: CGM e FGM. 125. Congresso della Società tedesca di medicina interna, Wiesbaden, 6 maggio 2019.
Bolinder J, et al: Nuova tecnologia di rilevamento del glucosio e ipoglicemia nel diabete di tipo 1: uno studio multicentrico, non mascherato, randomizzato e controllato. Lancet. 2016; 388: 2254-2263. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31535-5. epub 2016 Sep 12.
Haak T, et al: La tecnologia di rilevamento del glucosio flash come sostituzione del monitoraggio della glicemia per la gestione del diabete di tipo 2 trattato con insulina: uno studio randomizzato controllato multicentrico, in aperto. Diabetes Ther 2017; 8(1): 55-73. doi: 10.1007/s13300-016-0223-6. Pubblicato il 20 dicembre 2016.
Centro di diabetologia di Bergedorf: formazione CGM (Spectrum). www.diabeteszentrum-hamburg-ost.de/cgm_schulung_spectrum_de_254.html, ultimo accesso 04.06.2019.
DGIM: Dr. E. Jaeckel, Dipartimento di Gastroenterologia, Epatologia ed Endocrinologia, Scuola Medica di Hannover, presentazione di diapositive: Highlights Diabetologia: prospettive sull’uso di rtCGM in circuito chiuso. 125. Congresso della Società tedesca di medicina interna, Wiesbaden, 6 maggio 2019.
Klonoff DC, Ahn D, Drincic A: Monitoraggio continuo del glucosio: una revisione della tecnologia e dell’uso clinico. Diabetes Res Clin Pract 2017; 133: 178-192.
Garg SK, et al: Risultati glicemici con l’uso a domicilio di un sistema ibrido di somministrazione di insulina a circuito chiuso in adolescenti e adulti con diabete di tipo 1. Diabetes Technol Ther 2017; 19(3): 155-163. doi: 10.1089/dia.2016.0421. Epub 2017 Jan 30.
Danne T, et al: Tempo nel raggio d’azione. Un nuovo obiettivo nel trattamento delle persone con diabete mellito. Rapporto tedesco sulla salute Diabete 2019; 201-207. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, ultimo accesso 04.06.2019.
DDG: Dichiarazione della Commissione per la diagnostica di laboratorio in diabetologia del DDG e della DGKL sull’uso del “Tempo nell’intervallo”: alternativa o utile integrazione all’HbA1c? www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de, ultimo accesso 04.06.2019.