Più della metà dei pazienti con tumore al polmone presenta già delle metastasi al momento della diagnosi. Negli ultimi anni, sono state sviluppate nuove sostanze che possono essere utilizzate in modo mirato nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e mutazioni oncogeniche. Il Dr. med. Martin Früh, San Gallo, ha informato nella sua presentazione sulle possibilità attuali e sulle prospettive future.
Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), l’istologia è fondamentale per pianificare la terapia di sistema. Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose, si raccomanda il test molecolare e la terapia con pemetrexed (Alimta®) o pemetrexed (Alimta®). Bevacizumab (Avastin®) non ha senso. Nuovi studi mostrano un piccolo beneficio di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma a cellule squamose, quando il necitumumab viene aggiunto alla chemioterapia di prima linea (gemcitabina più cisplatino) e al cisplatino, rispettivamente. quando si aggiunge ramucirumab alla terapia con docetaxel in seconda linea.
Alle nostre latitudini, solo il 15% circa dei pazienti può beneficiare delle nuove terapie mirate alle mutazioni. Circa il 10% dei pazienti ha una mutazione EGFR, circa il 4% ha una mutazione ALK e un altro 1-2% ha una delle restanti mutazioni oncogene (BRAF, MET, ROS1+ ecc.).
Trattamento con inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR
Le mutazioni EGFR sono più comuni nei pazienti con adenocarcinomi, in quelli che fumano poco o per niente, nelle donne e negli asiatici. Le mutazioni EGFR sono rare nei fumatori. “Se il trattamento rapido è clinicamente indicato, iniziamo sempre la chemioterapia immediatamente nei fumatori di San Gallo, senza aspettare il risultato del test EGFR”, ha detto il relatore. Circa il 70% dei pazienti con una mutazione EGFR risponde alla terapia con un inibitore della tirosin-chinasi EGFR (TKI), rispetto a solo l’1,1% dei pazienti senza mutazione.
Gefitinib (Iressa®) ed erlotinib (Tarceva®) sono chiamati TKI EGFR di prima generazione; si legano reversibilmente al recettore EGFR. I TKI EGFR di seconda generazione, come afatinib (Giotrif®) e dacomitinib, provocano un’inibizione irreversibile dei recettori. Pertanto, c’è la speranza che il loro effetto sia superiore a quello dei TKI EGFR di prima generazione – gli studi corrispondenti sono attualmente in corso. I costi del trattamento sono più o meno gli stessi per tutti gli EGFR TKI, ma gli agenti differiscono per gli effetti collaterali.
Prolungamento della sopravvivenza libera da progressione
Negli studi condotti finora con i TKI EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib), hanno prolungato significativamente la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la qualità di vita rispetto al trattamento con chemioterapia. Tuttavia, la sopravvivenza globale non è stata influenzata dall’alto tasso di cross-over e durante il corso tutti i pazienti hanno sviluppato resistenza all’EGFR TKI. L’aggiunta di bevacizumab a erlotinib in uno studio giapponese ha prolungato la PFS media da poco meno di 10 a 16 mesi, presumibilmente ritardando lo sviluppo della resistenza [1].
Le possibili cause di resistenza includono la trasformazione in carcinoma a piccole cellule (in circa il 5%), le mutazioni di resistenza delle cellule tumorali (mutazioni T790 nel 50-60% dei casi) o altri cambiamenti genetici come la mutazione BRAF o l’amplificazione MET. “Se l’EGFR TKI non funziona più, si raccomanda una ri-biopsia per poter diagnosticare eventuali alterazioni”, ha spiegato il dottor Früh. Se non sono presenti alterazioni, i pazienti possono essere trattati con una chemioterapia combinata (ad esempio, permetrexed e un platino). La terapia combinata è anche più efficace della monoterapia nei pazienti anziani e in quelli con performance status 1 o 2, ma è associata a una maggiore tossicità.
Come procedere in caso di progressione della malattia?
Il trattamento con erlotinib può avere un beneficio oltre la progressione della malattia? Nello studio di Park et al. presentato al Congresso ESMO 2014, la prosecuzione della terapia con erlotinib ha mostrato un prolungamento della PFS2 di circa tre mesi [2]. “Con la progressione della malattia, c’è sempre la questione di quanto sia minacciosa”, ha detto il dottor Früh. “Se c’è una progressione sistemica minacciosa, il trattamento deve essere cambiato immediatamente. In caso di progressione locale, ad esempio di metastasi cerebrali, è necessario somministrare una terapia locale. In caso di progressione sistemica non pericolosa, raccomanderei di continuare il trattamento con EGFR-TKI”. Un’altra opzione sarebbe quella di passare a un altro TKI, ma mancano ancora dati validi in merito.
Mutazioni BRAF e ALK
Una mutazione BRAF è presente in poco meno del 2% dei pazienti con NSCLC, più spesso nei fumatori, di cui circa il 50% presenta una mutazione V600E. In diversi casi e studi, i principi attivi vemurafenib (Zelboraf®) e dabrafenib (Dafinlar®), approvati in Svizzera per il trattamento del melanoma maligno metastatico, sono stati testati nell’indicazione del NSCLC avanzato. Questi primi dati indicano una certa efficacia. Crizotinib (Xalkori®) è in commercio dallo scorso anno per il trattamento del NSCLC ALK-positivo. Altri inibitori di ALK sono in fase di sperimentazione clinica.
Inibitori del recettore PDL-1
Un nuovo approccio terapeutico che può essere utilizzato anche nei pazienti con carcinoma a cellule squamose sono gli inibitori dei cosiddetti recettori PD-1 e PDL-1 (“ligando della morte cellulare programmata 1”). I composti più avanzati nella sperimentazione sono nivolumab e pembrolizumab (approvato come “Keytruda” negli Stati Uniti). Sono attualmente in corso diversi studi per testare tali inibitori in pazienti positivi al recettore PDL-1 e in pazienti non selezionati. L’immunoterapia con un inibitore del recettore PDL-1 dovrebbe durare da uno a due anni. I primi risultati preliminari sono promettenti.
I risultati di queste sperimentazioni non vengono notati solo nel mondo scientifico, come ha notato il Dr. Früh: “Spesso riceviamo richieste da parte di pazienti che ci chiedono un trattamento con un inibitore del recettore PD-1/PDL-1”.
Fonte: 25° Corso di formazione continua per medici in oncologia clinica, 19-21 febbraio 2015, San Gallo.
Letteratura:
- Seto T, et al: Erlotinib da solo o con bevacizumab come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio avanzato che presentano mutazioni EGFR (JO25567): uno studio di fase 2, randomizzato, multicentrico, in aperto. Lancet Oncol 2014 Oct; 15(11): 1236-1244.
- Park et al. ASPIRATION: erlotinib in prima linea fino e oltre la progressione RECIST nei pazienti asiatici con NSCLC positivo alla mutazione EGFR. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4): abstr 12230.
PRATICA GP 2015; 10(3): 51-52
