Terapia sistemica: sviluppi attuali

Le terapie sistemiche mirate stanno diventando sempre più importanti sia nel carcinoma tiroideo differenziato anaplastico che in quello avanzato refrattario alla radioiodina. Negli ultimi anni, queste si sono dimostrate opzioni efficaci in presenza di alterazioni RET, TRK e BRAF. Solo di recente sono stati approvati in Svizzera gli inibitori di TRK, larotrectinib ed entrectinib, nonché gli inibitori di RET, selpercatinib e pralsetinib.

Con l’approvazione di specifici inibitori RET (Rearranged During Transfection) e TRK (Tropomyosin Receptor Kinase), la terapia oncologica personalizzata è arrivata anche nel trattamento del carcinoma tiroideo. Per esempio, i tumori avanzati refrattari alla radioiodio vengono trattati con sempre maggiore successo con sostanze mirate. Da un lato, hanno dimostrato di essere un’opzione terapeutica efficace in presenza di alterazioni RET, TRK e BRAF. D’altra parte, possono servire a indurre una redifferenziazione del tumore – e quindi una nuova vulnerabilità al radioiodio. Oltre alle sostanze mirate, anche gli immunoterapici sono sempre più utilizzati, soprattutto per il carcinoma anaplastico della tiroide. Con questi nuovi sviluppi, l’importanza delle analisi genetiche molecolari nel carcinoma tiroideo è aumentata notevolmente negli ultimi due anni. L’obiettivo della ricerca attuale non è solo l’ulteriore sviluppo del trattamento di prima linea, ma anche la valutazione delle opzioni terapeutiche per le linee di trattamento successive, che finora sono state poco studiate.

Carcinoma differenziato della tiroide refrattario alla radioiodio: chi è chi?

I tumori differenziati, soprattutto papillari, rappresentano circa l’85% degli 890 carcinomi tiroidei di nuova diagnosi in Svizzera ogni anno [1]. Nel 15% dei casi, la malattia si rivela ricorrente o metastatica [2]. Spesso il tumore non risponde più alla terapia sistemica con radioiodio ed è quindi radioiodio-refrattario. Questo comporta un netto peggioramento della prognosi, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni di circa il 10%, rispetto a oltre il 50% per la sensibilità alla radioiodio [3]. Grazie a nuovi approcci terapeutici per i tumori refrattari alla radioiodio in fase avanzata, le prospettive potrebbero ora migliorare anche per le persone colpite la cui malattia non può più essere trattata con la radioiodio. Fino a poco tempo fa, le uniche opzioni farmacologiche in questi casi erano gli inibitori multichinasici sorafenib e lenvatinib. Vengono utilizzati nei pazienti sintomatici o nei tumori che sono progressivi secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) e per i quali non è possibile un trattamento chirurgico o radioterapeutico (Linee guida ESMO). Il tasso di risposta (ORR) è compreso tra il 12% e il 65%, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) tra 10 e 30 mesi – con una tossicità non trascurabile [4,5]. In particolare, gli effetti collaterali cutanei, l’ipertensione e la diarrea richiedono spesso riduzioni della dose che limitano il potenziale terapeutico. Ciò è dovuto in larga misura alla mancanza di specificità delle sostanze. In quanto inibitori multichinasici che bloccano più tirosin-chinasi, sorafenib e lenvatinib presentano una certa attività off-target . con le relative conseguenze sulla compatibilità.

Fusioni e mutazioni geniche come nuovi bersagli terapeutici

Nel corso degli ultimi due anni, gli inibitori TRK più specifici larotrectinib ed entrectinib sono stati approvati in Svizzera in presenza di una fusione genica NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase), come prime sostanze in assoluto per la diagnosi del tumore – cioè indipendentemente dall’entità del tumore. Inoltre, gli inibitori selettivi di RET, selpercatinib e pralsetinib, possono essere utilizzati nei carcinomi tiroidei differenziati con fusione di RET dal 2021 [6]. Questi sviluppi hanno cambiato in modo significativo il trattamento del carcinoma tiroideo avanzato refrattario alla radioiodio. Pertanto, le fusioni NTRK e RET devono essere ricercate in modo specifico oggi, come ha sottolineato la Prof.ssa Christine Spitzweg, MD, Responsabile del Centro Interdisciplinare della Tiroide presso la LMU Klinikum München, in occasione dell’ultima riunione annuale della DGHO, OeGHO, SSMO e SGH/SSH [7]. Se è presente una fusione corrispondente, esistono opzioni di trattamento efficaci con gli inibitori corrispondenti, con un profilo di tossicità significativamente migliore rispetto agli inibitori multichinasici. Secondo l’esperto di fama mondiale, questo solleva anche la questione se gli inibitori di RET e TRK debbano essere utilizzati già nella prima linea di trattamento, cioè prima di lenvatinib o sorafenib. Secondo l’approvazionedell’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali), attualmente non è consentito nell’UE, ma lo è in Svizzera [6,8]. Numerosi dati presentati ai recenti congressi sostengono il beneficio degli inibitori di TRK e RET nel carcinoma differenziato della tiroide avanzato refrattario alla radioiodio, anche se mancano ancora studi di fase III [7, 9-12]. Oltre all’uso per il controllo della malattia nei casi avanzati, ci sono anche segnalazioni di casi singoli in cui gli inibitori selettivi di RET sono stati utilizzati con successo per ripristinare la capacità di accumulo di radioiodio [7,13,14]. Una simile riduzione della captazione di radioiodio può essere ottenuta anche utilizzando gli inibitori di BRAF e MEK. La base per l’immagazzinamento dello iodio e quindi l’efficacia della terapia con radioiodio è l’espressione sufficiente del trasportatore dello ioduro di sodio. La via di segnalazione BRAF-MEK svolge un ruolo importante in questo caso. Se questo è iperattivo, come ad esempio in presenza di una mutazione BRAFV600E, si verifica una ridotta espressione del trasportatore e quindi una riduzione dell’assorbimento di radioiodio. Il risultato finale è una perdita di sensibilità alla radioiodina [7,15,16]. La somministrazione di inibitori di BRAF e/o MEK può ripristinare questa situazione in alcuni casi. Per esempio, l’inibitore BRAF dabrafenib ha dimostrato in uno studio pilota di essere efficace nel reintegrare l’espressione del trasportatore dello ioduro di sodio per la terapia con radioiodio [7,17]. Su questa base, dabrafenib viene già utilizzato off-label in alcuni centri per il redifferenziamento; l’approvazione ufficiale non è ancora stata concessa [7]. Ulteriori studi stanno attualmente esaminando la somministrazione combinata di dabrafenib e dell’inibitore MEK trametinib [7,18,19]. L’obiettivo della terapia combinata è, oltre a una maggiore efficacia, la prevenzione dei meccanismi di fuga.

Anche negli stadi più avanzati della malattia, quando non è più possibile ottenere la redifferenziazione, gli inibitori di BRAF e MEK rappresentano una nuova opzione terapeutica nei tumori mutati BRAFV600E [7]. Il tasso di risposta con la monoterapia con dabrafenib e con la terapia di combinazione con dabrafenib più trametinib dopo 1-3 precedenti trattamenti con TKI è di circa il 50% [20]. La PFS mediana nel corrispondente studio di fase II è stata di 11,4 mesi con dabrafenib e di 15,1 mesi con il trattamento combinato. Sebbene il trattamento combinato non fosse chiaramente superiore alla monoterapia, i pazienti la cui malattia è progredita con la monoterapia con dabrafenib hanno beneficiato dell’aggiunta di trametinib [7]. Purtroppo, né gli inibitori di BRAF né quelli di MEK sono ancora stati approvati per il cancro alla tiroide [6]. Se è presente una mutazione BRAFV600E, è necessario richiedere uno studio curativo individuale. Se l’obiettivo è la redifferenziazione e la successiva terapia con radioiodio, la tempistica della terapia è un fattore importante che deve essere preso in considerazione, secondo il Prof. Spitzweg. In questo caso, il trattamento deve iniziare prima, per creare le migliori condizioni possibili per la terapia con radioiodio. Non c’è un chiaro consenso sulla tempistica ottimale del trattamento, ma uno studio di redifferenziazione dovrebbe essere preso in considerazione in tutti i pazienti con mutazione BRAFV600E [7].

Principio attivo alternativo Cabozantinib

Oltre agli inibitori mirati di TRK, RET, BRAF e MEK, l’inibitore multichinasico cabozantinib è attualmente in fase di sperimentazione per l’uso nel carcinoma tiroideo differenziato refrattario alla radioiodio [7]. Oltre a MET e RET, questo blocca in particolare VEGFR2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) [6]. L’uso in seconda e terza linea dopo lenvatinib e/o sorafenib si è finora dimostrato promettente, con una PFS mediana di 12,7 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 34,7 mesi in tutti i sottogruppi [7,21]. Attualmente è in corso lo studio di fase III COSMIC-311, che nelle analisi iniziali mostra anche un beneficio significativo in termini di PFS di cabozantinib in seconda e terza linea di trattamento rispetto al placebo (HR 0,22, 96% CI 0,13 – 0,36, p<0,0001) [7,22–24]. Come per altri inibitori multichinasici, la tollerabilità subottimale è un punto negativo della terapia. Tuttavia, cabozantinib potrebbe essere un’opzione efficace per la terapia di seconda e terza linea, che finora è mancata. La sostanza è stata approvata per questa indicazione negli Stati Uniti dal settembre 2021; le approvazioni di EMA e Swissmedic sono in attesa [6,7,8].

In sintesi, la terapia di prima linea con inibitori selettivi di TRK e RET nel carcinoma differenziato della tiroide refrattario alla radioiodina in fase avanzata – in presenza di un’alterazione genetica corrispondente – si è affermata negli ultimi due anni. In caso di mutazione BRAFV600E, si deve prendere in considerazione un tentativo curativo individuale e, nei casi meno avanzati, soprattutto un tentativo di redifferenziazione con BRAF e, se necessario, un inibitore MEK [7]. L’analisi genetica molecolare è diventata molto più importante con l’emergere di bersagli sempre più specifici. Per i pazienti per i quali non è possibile identificare un driver, il trattamento con lenvatinib o sorafenib rimane la prima scelta. Nella seconda linea di terapia, cabozantinib potrebbe presto ricevere l’approvazione. Anche gli inibitori del checkpoint, come il pembrolizumab, sono in fase di studio in questa indicazione [7].

Sviluppi anche nel carcinoma anaplastico della tiroide

A causa della loro dedifferenziazione, anche i carcinomi anaplastici della tiroide non assorbono lo iodio – e quindi non possono essere sottoposti a radioiodio terapeutico . Rappresentano solo l’1-3% di tutti i carcinomi tiroidei, ma sono responsabili della metà dei decessi specifici per la malattia [25]. Classicamente, la terapia consiste nella resezione chirurgica e nella radiochemioterapia adiuvante. La prognosi è infausta, con un tempo di sopravvivenza mediano di circa quattro-cinque mesi, quindi c’è un’elevata necessità clinica di sviluppare nuove opzioni terapeutiche [25]. Tuttavia, questo sforzo pone alcune sfide, non da ultimo a causa della de-differenziazione e dei cambiamenti che accompagnano lo spettro delle mutazioni. Spesso, nell’analisi genetica molecolare si trovano più di 100 mutazioni somatiche diverse. Particolarmente frequenti sono le alterazioni di p53, BRAF, RAS e β-catenina, che contribuiscono alla crescita aggressiva del tumore [25].

Le uniche terapie di sistema approvate attualmente disponibili sono la chemioterapia con doxorubicina e il trattamento con inibitori di RET e TRK in presenza di una fusione appropriata. Inoltre, viene utilizzata la chemioterapia con carboplatino/taxolo [25]. Tuttavia, con tassi di risposta di circa il 25% e tempi mediani di PFS di 3,4 mesi con la doxorubicina e di 4,5 mesi con il carboplatino/taxolo, l’efficacia di entrambi i regimi chemioterapici lascia molto a desiderare [25]. Mentre la monoterapia con doxorubicina o taxolo è più probabile che venga utilizzata nei pazienti anziani e meno in forma, il trattamento con carboplatino/taxolo è preferito nei pazienti più in forma, grazie alla sua efficacia leggermente migliore [25]. Gli approcci terapeutici più recenti includono l’inibitore multichinasico lenvatinib in combinazione con gli inibitori del checkpoint e gli inibitori BRAF – finora senza approvazione [25].

Circa un quarto dei pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide presenta una mutazione BRAFV600E, che potrebbe servire come nuovo bersaglio terapeutico in futuro. Per esempio, uno studio di fase II sulla terapia combinata con dabrafenib più trametinib ha mostrato una remissione parziale in due terzi dei 16 pazienti inclusi [25,26]. L’ORR è stato del 69% e il tasso di PFS a 1 anno del 79%. Questo rappresenta un miglioramento significativo rispetto alle precedenti opzioni chemioterapiche. Gli inibitori di BRAF possono anche avere un posto nel contesto neoadiuvante e quindi rappresentare un’opzione di trattamento per i tumori principalmente non resecabili [25,27].

Purtroppo, però, nella maggior parte dei casi non è possibile trovare un driver vulnerabile. Come nel caso del carcinoma tiroideo differenziato resistente alla radioiodio, è possibile utilizzare gli inibitori multichinasici. Poiché questi tumori hanno tipicamente un elevatocarico mutazionaledel tumore (TMB ) e un’alta espressione di PD-L1, negli ultimi anni si è sempre di più concentrata la terapia combinata dell’inibitore multichinasico lenvatinib e dell’inibitore del checkpoint pembrolizumab [25]. In un primo studio, sei pazienti su otto hanno mostrato una risposta parziale, solo un paziente ha avuto una progressione durante la terapia [25,28]. Dopo 16 mesi, è stato possibile osservare una remissione completa nella metà dei pazienti. Sulla base di questi dati, sono stati lanciati gli studi ATLEP, incentrati sulla Germania, che sono stati presentati dalla Prof. Dr. med. Christine Dierks, consulente senior presso l’Ospedale Universitario di Halle, in occasione della riunione annuale della DGHO 2021 [25]. Gli studi ATLEP stanno studiando il trattamento combinato di lenvatinib e pembrolizumab nel carcinoma tiroideo anaplastico e scarsamente differenziato. I risultati iniziali della fase II su 26 pazienti hanno mostrato un ORR del 38,5% a tre mesi, e nei primi due anni, due terzi dei pazienti hanno risposto al trattamento. La PFS mediana è stata di 10 mesi e la OS mediana di 11 mesi [25].

Inibitori di RET in primo piano

Gli inibitori di RET sono emersi come una nuova opzione terapeutica mirata negli ultimi anni. Finora, i due principi attivi selpercatinib (LOXO-292) e pralsetinib (BLU-667) sono stati approvati in Svizzera nel 2021. I due composti sono stati sviluppati in parallelo e hanno completato le prime sperimentazioni di fase I/II (ARROW, LIBRETTO-001) [10,11,34]. Da un lato, possono essere utilizzati nel carcinoma midollare della tiroide con mutazione RET in seconda linea di terapia dopo vandetanib, e dall’altro nel carcinoma differenziato della tiroide avanzato RET-fusion-positivo [6].

Le alterazioni RET svolgono un ruolo importante come driver soprattutto nei carcinomi metastatici della tiroide e dei bronchi, ma si verificano anche in altre entità (Tab. 1) . Mentre l’1-2% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC) presenta tale alterazione genetica, la fusione RET può essere rilevata nel 5-10% dei carcinomi papillari della tiroide [29]. I bambini e i giovani adulti sono colpiti con particolare frequenza e le radiazioni ionizzanti sono un fattore di rischio [30,31]. A differenza del carcinoma papillare della tiroide, una mutazione puntiforme è spesso decisiva per l’attivazione ligando-indipendente della chinasi del recettore RET nel sottotipo midollare [32]. Mentre le neoplasie endocrine multiple ereditarie (MEN) e il carcinoma midollare familiare presentano sempre mutazioni RET germinali, le mutazioni RET somatiche si verificano in circa il 60% dei carcinomi midollari sporadici della tiroide [34]. Nella maggior parte dei casi, le alterazioni RET attivanti escludono altre mutazioni driver [34].

Nel carcinoma midollare, papillare e follicolare della tiroide, esiste ora una nuova opzione terapeutica con i due agenti attivi selpercatinib e pralsetinib, che, in base ai dati attuali, non solo è efficace ma anche meglio tollerata rispetto agli inibitori multichinasici utilizzati finora, grazie alla loro maggiore selettività.

Inoltre, i due nuovi farmaci possono aggirare un importante meccanismo di resistenza che spesso interferisce con la terapia con inibitori multichinasici [34]. Quindi, selpercatinib e pralsetinib si legano alla chinasi RET con un nuovo metodo. I risultati degli studi di fase III e di prima linea sono attesi nel corso dell’anno e potrebbero portare all’autorizzazione all’uso di pralsetinib e selpercatinib nell’UE come terapia di prima linea dopo il fallimento del trattamento con radioiodio [34]. Questo è già il caso della Svizzera [6]. Se si sviluppa una resistenza a selpercatinib o pralsetinib, il passaggio all’altra sostanza non è attualmente considerato molto promettente, poiché la resistenza a entrambi gli agenti sembra essere caratterizzata da mutazioni simili [33].

Il test per le alterazioni RET attaccabili è oggi obbligatorio, almeno per i carcinomi metastatici della tiroide e dei bronchi. Il gold standard è il NGS (Next Generation Sequencing) [34]. In caso di mancanza di disponibilità, le fusioni RET possono essere indagate mediante FISH (ibridazione in situ a fluorescenza) e le mutazioni puntiformi RET mediante PCR (reazione a catena della polimerasi) . Tuttavia, un risultato positivo della FISH o della PCR deve essere convalidato dalla NGS [34]. Attualmente, la biopsia liquida non sostituisce completamente l’esame dei tessuti fini [34]. Non tutte le mutazioni puntiformi RET trovate nel NGS sono necessariamente predittive di una risposta alla terapia mirata. Soprattutto se il tumore presenta molte mutazioni in diversi geni e non si tratta di un carcinoma bronchiale o tiroideo, è consigliabile consultare degli esperti prima di considerare RET come bersaglio terapeutico [34].

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