Terapia stratificata per il disturbo bipolare

La stratificazione dei pazienti e delle fasi di trattamento è un metodo importante per trattare i pazienti con disturbo bipolare in modo rapido ed efficace. I tassi di risposta relativamente bassi e le lunghe fasi di aggiustamento della terapia indicano che il potenziale della stratificazione terapeutica è particolarmente grande nei disturbi bipolari. I biomarcatori contribuiranno a migliorare in modo significativo la diagnostica psichiatrica in futuro. Il potenziale dell’esame clinico psichiatrico è spesso sottovalutato. L’anamnesi e l’esame clinico forniscono indizi importanti per scegliere il trattamento migliore.

Un obiettivo importante della diagnostica medica è quello di prevedere la risposta ai trattamenti. Nel migliore dei casi, la diagnosi consente di personalizzare il trattamento su processi patologici specifici. L’attuale diagnosi psichiatrica, che non si basa sulle cause e sulla fisiopatologia ma solo su sintomi relativamente poco specifici, sfrutta il potenziale degli esami clinici solo in misura limitata. Le fasi spesso lunghe di prova ed errore nell’aggiustamento della terapia e l’uso crescente di trattamenti combinati complessi sono probabilmente un’espressione di questo problema. La ricerca psichiatrica sta quindi compiendo grandi sforzi per sviluppare test che permettano di identificare i processi patologici specifici nei disturbi mentali, in modo da poter sviluppare trattamenti specifici e su misura. Il termine “medicina personalizzata”, spesso utilizzato in questo contesto, è piuttosto fuorviante, poiché per motivi statistici non è possibile adattare le terapie a un singolo individuo sulla base di prove scientifiche.

Lo sviluppo di migliori metodi di esame clinico e di biomarcatori non porterà quindi a trattamenti specifici per la persona, ma a una nuova o migliore classificazione dei disturbi mentali. Oltre al termine “medicina stratificata”, il termine “medicina di precisione” cattura relativamente bene questo sviluppo nella ricerca medica.

Perché un trattamento stratificato per il disturbo bipolare?

Ci sono diverse indicazioni che indicano che la diagnosi orientata ai sintomi è particolarmente imprecisa nei disturbi bipolari. Per esempio, le linee guida internazionali per il trattamento di malattie mentali comuni, come la depressione unipolare o la schizofrenia, sono molto più uniformi di quelle per il disturbo bipolare, che sono sorprendentemente incoerenti. In particolare, ci sono differenze significative tra le linee guida nazionali e internazionali per il trattamento della depressione bipolare, pubblicate di recente [1]. Queste differenze non sono sottili, ma riguardano decisioni fondamentali, ad esempio se trattare la depressione bipolare principalmente con la monoterapia o con la terapia combinata. Le raccomandazioni sull’uso di litio, lamotrigina e antidepressivi variano ampiamente. Nemmeno la quetiapina, che ha una prova di efficacia relativamente buona, è raccomandata come trattamento di prima linea da tutte le linee guida.

Queste discrepanze riflettono i bassi tassi medi di risposta delle monoterapie antidepressive e la frequente necessità di terapie combinate, che non sono sufficientemente studiate scientificamente. Inoltre, i metodi disponibili per prevedere le reazioni avverse ai farmaci (ADR) nel disturbo bipolare sono insufficienti.

Il potenziale sottovalutato dell’esame clinico

La forte concentrazione della ricerca psichiatrica sulla genetica e sulla neurobiologia è accompagnata da un abbandono dei metodi di ricerca clinica. La giustificata preoccupazione per l’affidabilità delle diagnosi psichiatriche ha portato a deficit di validità clinica: L’esame psichiatrico negli studi clinici è sempre più degenerato nel conteggio dei sintomi. Non bisogna dimenticare che la differenza essenziale tra il disturbo bipolare psicotico grave e la schizofrenia – se esiste una differenza essenziale – non è principalmente la sintomatologia clinica, ma il decorso della malattia, con il tipico declino delle prestazioni cognitive nella schizofrenia e l’assenza di questo “intoppo” nel disturbo bipolare.

Inoltre, il più forte predittore disponibile del successo del trattamento nel disturbo bipolare non è un sintomo, né un gene, né un biomarcatore, ma la storia: la storia di una precedente risposta al trattamento e/o l’evidenza di un trattamento efficace nei membri della famiglia. Questi fattori clinici cruciali sono raramente presi in considerazione negli studi terapeutici di grandi dimensioni e controllati.

Per quanto riguarda il potenziale sottovalutato della valutazione clinica psichiatrica, occorre fare riferimento al recente documento di revisione di Fava GA, et al. con riferimento a [2].

Miglioramento dei criteri diagnostici nel DSM-5

Il DSM-5 prevede le seguenti modifiche ai criteri diagnostici:

• I disturbi bipolari non appartengono più alla categoria “Disturbi dell’umore”, ma formano una categoria propria “Disturbi bipolari e correlati”.
• Gli episodi misti devono essere abbandonati a favore di un “Specificatore di caratteristiche miste” che può essere applicato agli episodi depressivi, ipomaniacali e maniacali.
• Gli episodi maniacali completi che si verificano sotto terapia antidepressiva sono considerati sufficienti per la diagnosi di mania.
• Lo specificatore Anxious Distress può essere utilizzato per diagnosticare i sintomi di ansia che spesso si manifestano nel disturbo bipolare.

In termini di terapia stratificata, l’introduzione di uno “specificatore di caratteristiche miste” è particolarmente importante, in quanto gli episodi misti sono particolarmente resistenti alla terapia e ci sono prove che gli episodi misti rispondono particolarmente bene agli antipsicotici atipici asenapina e olanzapina [3].
I pazienti bipolari con sintomi d’ansia pronunciati hanno maggiori probabilità di avere un decorso cronico, un rischio maggiore di dipendenza da alcol e droghe e un rischio maggiore di suicidio. Può essere utile un trattamento aggiuntivo con benzodiazepine.

Trattamento acuto della mania

Il modo classico di stratificare il trattamento nel disturbo bipolare non è in base alle caratteristiche della persona, ma in base alla fase clinica. Quando si verificano episodi maniacali, i farmaci antimaniacali devono essere ottimizzati e i farmaci antidepressivi ridotti o sospesi.

Le meta-analisi [4] mostrano una buona efficacia anti-maniacale per risperidone, olanzapina, aloperidolo, aripirazolo, quetiapina, litio e valproato. Olanzapina, quetiapina e litio hanno il vantaggio di avere un buon effetto di profilassi delle ricadute, il che significa che si può evitare un cambio di farmaco dopo che la mania si è attenuata. Risperidone e aripirazolo hanno il vantaggio di avere a disposizione un’iniezione depot per la profilassi delle ricadute farmacologiche. L’asenapina è autorizzata in Svizzera come sostanza antimaniacale (negli Stati Uniti e in Australia anche per la schizofrenia). In termini di efficacia, è paragonabile all’olanzapina; in termini di rischio di sviluppare la sindrome metabolica, è superiore all’olanzapina. L’asenapina è anche particolarmente indicata per l’uso in situazioni di emergenza, in quanto viene assorbita per via orale e ha un rapido inizio d’azione. Nella mania agitata, la loxapina somministrata con un inalatore mostra un effetto sedativo particolarmente buono [5]. Tuttavia, questo farmaco non è ancora stato registrato in Svizzera. La combinazione di un antipsicotico atipico con litio o valproato è probabilmente la farmacoterapia antimaniacale più efficace, anche se va notato che la probabilità di effetti avversi è maggiore con i trattamenti combinati rispetto alle monoterapie.

Trattamento acuto della depressione bipolare

I dati sul trattamento della depressione bipolare sono relativamente incoerenti, il che indica che sono necessarie ulteriori ricerche in quest’area.
Negli Stati Uniti, la quetiapina, il trattamento combinato con olanzapina/fluoxetina e lurasidone sono approvati per il trattamento della depressione bipolare. La Società Svizzera per i Disturbi Bipolari raccomanda [6] quetiapina o quetiapina XR (dosaggio: 300-600 mg) [7] e il litio come terapia di prima linea nel trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare I. L’antipsicotico atipico lurasidone, autorizzato in Svizzera per la schizofrenia (negli Stati Uniti per la schizofrenia e la depressione bipolare), ha dimostrato un’eccellente efficacia nella depressione bipolare I in diversi studi come monoterapia o in combinazione con uno stabilizzatore dell’umore [8,9]. Se la monoterapia non è abbastanza efficace, la maggior parte delle linee guida sul trattamento raccomanda di combinarla con un antidepressivo. La lamotrigina è probabilmente efficace solo negli episodi depressivi gravi.

Terapia di mantenimento e profilassi delle ricadute

La terapia farmacologica a lungo termine è una componente fondamentale della terapia di mantenimento e della profilassi delle ricadute, il cui obiettivo è raggiungere un umore equilibrato. Il litio, che previene gli episodi maniacali e depressivi e ha un effetto antisuicida, ha le migliori prove di efficacia. L’effetto del litio è particolarmente pronunciato nei corsi tipici con episodi maniacali e depressivi chiaramente distinguibili. Il valproato è considerato un trattamento alternativo di prima linea, soprattutto per i decorsi atipici, anche se la potenziale teratogenicità del valproato deve essere presa in considerazione.

La grande importanza della terapia di mantenimento e della profilassi delle ricadute nei disturbi bipolari deriva dal fatto che l’efficacia della profilassi farmacologica è significativamente maggiore di quella della terapia acuta farmacologica. Questa differenza è coerente con l’osservazione clinica che nella ricaduta acuta dopo l’interruzione della profilassi con litio, l’effetto del litio è relativamente piccolo. Questo non è un problema specifico del litio e si verifica con tutti i farmaci profilattici. Pertanto, l’indicazione per l’interruzione della profilassi deve essere fatta con cautela e con la massima attenzione.

Il concetto di polarità predominante

Il gruppo di ricerca guidato da Eduardo Vieta a Barcellona ha indagato e perfezionato il concetto di polarità predominante in diversi studi [10].
Si basa sull’osservazione clinica naturalistica e afferma che in termini di stabilizzazione a lungo termine dei disturbi bipolari ci sono tre gruppi
dà:

1. I pazienti bipolari che soffrivano prevalentemente di episodi e sintomi depressivi hanno tratto in media i maggiori benefici dalla lamotrigina e/o dalla quetiapina.
2. I pazienti che soffrivano prevalentemente di episodi e sintomi ipomaniacali e maniacali venivano stabilizzati al meglio con olanzapina, risperidone, clozapina, litio e/o acido valproico.
3. Nei pazienti con disturbo bipolare II, gli antidepressivi hanno svolto un ruolo importante nella stabilità a lungo termine.

Sebbene questi risultati non siano frutto di studi controllati, hanno una rilevanza clinica pratica.

Rischio di suicidio

L’aumento del rischio di suicidio è una caratteristica clinica importante per stratificare il trattamento dei pazienti bipolari. Gli atti suicidi si verificano prevalentemente negli episodi depressivi o misti. Un trattamento di successo riduce indirettamente il rischio di suicidio.

Il litio ha inoltre un forte effetto antisuicida diretto, riducendo dell’80% la probabilità di suicidio nei disturbi affettivi [11]. Questo effetto esiste indipendentemente dall’effetto stabilizzante dell’umore ed è probabilmente dovuto all’inibizione degli impulsi aggressivi. Il litio riduce non solo la frequenza, ma anche la letalità dei tentativi di suicidio.

Stadio della malattia

Presumibilmente, lo stadio della malattia gioca un ruolo molto più importante nella scelta del trattamento rispetto a quanto ipotizzato in precedenza. Nei disturbi affettivi, i fattori di rischio possono cambiare drasticamente nel corso della malattia. Mentre i fattori di stress psicosociale sono tra i fattori di rischio più importanti nelle prime fasi, la loro importanza diminuisce con il progredire della malattia e i fattori neurobiologici “endogeni” diventano sempre più importanti. Questo è un argomento importante per individuare precocemente il disturbo bipolare, con l’obiettivo di ottenere una remissione completa attraverso un trattamento efficace.

L’importanza della fase della malattia è stata studiata, soprattutto per le terapie psicosociali. La psicoeducazione e le psicoterapie classiche sono particolarmente efficaci nelle fasi iniziali. Per i pazienti con decorso cronico lungo, le psicoterapie che migliorano specificamente le capacità cognitive sembrano essere un’opzione importante [12].
Il coinvolgimento dei familiari è una misura terapeutica estremamente efficace in tutte le fasi della malattia.

Biomarcatore

Finora, i test biologici non sono riusciti a migliorare la pratica clinica. Tuttavia, ci sono alcuni risultati promettenti. I pazienti con iperintensità della materia bianca e altri cambiamenti neurotrofici sembrano rispondere particolarmente bene al litio. L’alta attività nella corteccia prefrontale ventromediale ha predetto una buona risposta agli antidepressivi e alla stimolazione cerebrale profonda negli studi pilota. In generale, un’attività cerebrale ridotta può indicare un ipotiroidismo clinico o subclinico e prevedere una buona risposta all’aumento dell’ormone tiroideo. Ci sono anche prove preliminari che i polimorfismi di geni specifici sono associati agli effetti degli psicofarmaci: Gene XBP1 -> acido valproico; gene BDNF -> Litium; 5-HTTLPR -> co-medicazione SSRI.

Prof. Dr. med. Gregor Hasler
 

Letteratura:

1. Samalin L, et al: Differenze metodologiche tra le linee guida per il trattamento farmacologico del disturbo bipolare: cosa fare per i medici? Psichiatria generale 2013; 54: 309-320.
2. Fava GA, et al: Il legame mancante tra stati clinici e biomarcatori nei disturbi mentali. Psychother Psychosom 2014; 83: 136-141.
3. Ouanes S, Chennoufi L, Cheour M: Un aggiornamento sul trattamento degli stati bipolari misti: quali sono le novità del 2013? J Affect Disord 2014; 158: 53-55.
4. Cipriani A, et al: Efficacia comparativa e accettabilità dei farmaci antimaniacali nella mania acuta: una meta-analisi di trattamenti multipli. Lancet 2011; 378: 1306-1315.
5. Keating GM: Loxapina polvere per inalazione: una revisione del suo utilizzo nel trattamento acuto dell’agitazione nei pazienti con disturbo bipolare o schizofrenia. Farmaci CNS 2013; 27: 479-489.
6. Hasler G, et al: Raccomandazioni di trattamento per il disturbo bipolare. Schweiz Med Forum 2011; 11: 308-313.
7. Calabrese JR, et al: Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sulla quetiapina nel trattamento della depressione bipolare I o II. Am J Psychiatry 2005; 162: 1351-1360.
8. Loebel A, et al: Monoterapia con lurasidone nel trattamento della depressione bipolare I: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Am J Psychiatry 2014; 171: 160-168.
9. Loebel A, et al: Lurasidone come terapia aggiuntiva con litio o valproato per il trattamento della depressione bipolare I: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Am J Psychiatry 2014; 171: 169-177.
10. Nivoli AM, et al: Strategie di trattamento in base alle caratteristiche cliniche in uno studio di coorte naturalistico di pazienti bipolari: un’analisi delle componenti principali delle opzioni di trattamento farmacologico e biofisico in vita. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: 263-275.
11. Baldessarini RJ, et al: Diminuzione del rischio di suicidi e tentativi durante il trattamento a lungo termine con litio: una revisione metanalitica. Bipolar Disord 2006; 8: 625-639.
12. Torrent C, et al: Efficacia del recupero funzionale nel disturbo bipolare: uno studio multicentrico randomizzato e controllato. Am J Psychiatry 2013; 170: 852-859.

InFo Neurologia & Psichiatria 2014; 12(5): 8-11