Terapie dirette sul campo più efficaci

All’AAD di quest’anno, gli esperti hanno parlato delle attuali evidenze in materia di terapia e prevenzione. Sono stati presentati approcci terapeutici promettenti ed è stata ribadita l’importanza della protezione solare.

Il carcinoma a cellule squamose è il secondo tumore della pelle bianca più comune dopo il carcinoma basocellulare. In Europa, l’incidenza annuale è di 30 casi per 100.000 persone, con un aumento del 50-200% negli ultimi 30 anni [1,2]. La cheratosi attinica (lesioni visibili) e le mutazioni oncogenetiche (precursori invisibili) sono comuni alterazioni precancerose [3]. Nel caso di pelle cronicamente esposta al sole, esiste un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma a cellule squamose [4]. La cheratosi attinica e il carcinoma a cellule squamose sono caratterizzati da una proliferazione atipica di cellule squamose invasive, che possono potenzialmente metastatizzare [5]. La predisposizione genetica gioca un ruolo cruciale in quanto le radiazioni UV possono portare alla mutazione del gene TP53 e all’indebolimento dell’immunità antitumorale. Il gene soppressore dei tumori TP53 codifica per la proteina p53 che, come regolatore del ciclo cellulare, impedisce la trasformazione delle cellule tumorali. È uno dei principali geni coinvolti nel blocco dello sviluppo dei tumori maligni [6].

AKASI: Punteggio per la valutazione quantitativa dell’area

L’indice di area e gravità della cheratosi attinica (AKASI) è uno strumento di misurazione standardizzato introdotto nel 2017. (Fig.1). Si tratta di un punteggio per la valutazione quantitativa dell’area della cheratosi attinica nella zona della testa e del viso, che è stato derivato dallo schema PASI (Psoriasis Area Severity Index) utilizzato per la psoriasi ed è strutturato in modo simile (divisione della testa in quattro regioni; valutazione del punteggio di gravità basata su di tre elementi) [7]. L’AKASI può essere utilizzata per la stratificazione del rischio, la personalizzazione del trattamento, il follow-up e la valutazione della terapia.

Studi sulla terapia: situazione di evidenza

Solo la terapia mirata alle lesioni non è efficace contro le mutazioni precursori invisibili (cloni TP53) nei pazienti ad alto rischio, ha dichiarato il Professore aggiunto Sean Christensen, MD/PhD, Yale School of Medicine, in occasione della riunione annuale AAD 2019 [3].

Le linee guida dell’International League of Dermatological Societies (ILDS) raccomandano fortemente le seguenti terapie dirette al campo per le cheratosi attiniche multiple e la “cancrizzazione del campo”: 0,5% 5 FU, 3,75% imiquimod e 0,015/0%/0,05% ingenol mebutate, e ALA-/MAL-PDT [8]. Una debole raccomandazione è stata fatta per la crioterapia, la preparazione combinata di diclofenac e acido ialuronico; 5% 5 FU; 0,5% 5 FU+10% di acido salicilico; 2,5% e 5% di imiquimod, e il trattamento laser Er:YAG e CO2 [8].

In uno studio randomizzato pubblicato nel 2019, che ha coinvolto 624 pazienti con almeno 5 lesioni sulla testa o sul collo (grado Olsen 1), sono stati confrontati quattro metodi di trattamento. L’endpoint primario era la guarigione di almeno il 75% delle lesioni dopo 12 mesi. Di seguito sono riportate le quattro procedure in ordine decrescente di proporzione di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario [9]: Fluorouracile: 74,7% (95% CI; 66,8-81,0%); Imiquimod: 53,9% (95% CI; 45,4-61,6%); Terapia fotodinamica: 37,7% (95% CI; 30,0-45,3%); Ingenol mebutate: 28,9% (95% CI; 21,8-36,3%).

Secondo i dati pubblicati nel 2018, sono stati confermati gli effetti positivi della terapia topica diretta sul campo: 954 pazienti con rischio intermedio sono stati assegnati in modo casuale al braccio di trattamento con 5-FU 5% crema due volte al giorno rispetto al placebo. Il periodo di trattamento è stato di 2-4 settimane (viso e orecchie). 1 Un anno dopo il basale, il carcinoma a cellule squamose è stato ridotto del 75% (1% dei pazienti nel gruppo 5-FU vs. 4% nel gruppo di controllo; p<0,01) [11].
Secondo uno studio di coorte del 2018 in un contesto “real-world”, è stata confrontata l’efficacia del fluorouracile applicato topicamente rispetto all’imiquimod applicato topicamente nelle persone con cheratosi attinica. Il fluorouracile si è dimostrato superiore all’imiquimod nel ridurre l’incidenza della cheratosi attinica due anni dopo il basale [10].

I retinoidi esterni come l’adapalene o il tazarotene e la colchicina topica sono attualmente ancora in uso off-label. È stato dimostrato che la colchicina topica riduce la cancerizzazione del campo cutaneo [12].

Nuovi approcci terapeutici

Cunningham et al. ha studiato l’efficacia del calcipotriolo in un campione di 132 pazienti a basso rischio con cheratosi attinica del viso (trattamento giornaliero 2× per 4 giorni). [13]. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale alla condizione 5-FU+Calcipotriolo o alla condizione 5-FU+Placebo. 8 settimane dopo il basale, la condizione 5-FU+Calcipotriolo ha mostrato una riduzione dell’88% della cheratosi attinica rispetto al 26% del braccio di trattamento 5-FU+carrier. [13]. Il calcipotriolo è un derivato topico della vitamina D utilizzato come trattamento immunomodulante per la psoriasi. Il confronto con la terapia standard sul campo è ancora in corso in questa fase.

Attualmente, sono interessanti due studi di fase III randomizzati e controllati (KX01-AK-003, KX01-AK-004) [14]: secondo i corrispondenti studi di fase II, l’inibitore topico della chinasi SRC KX2-391 (unguento all’1% con un nuovo doppio inibitore SRC/tubulina come principio attivo) è efficace nel ridurre la cheratosi attinica. I risultati precedenti suggeriscono che le cascate di segnalazione della chinasi SRC sono disregolate nella cheratosi attinica e nel carcinoma a cellule squamose. Le chinasi SRC sono una famiglia di tirosin-chinasi citoplasmatiche da 60 kD (proteine tirosin-chinasi contenenti i domini SH2 e SH-3).

Fattore di rischio esposizione al sole

Che le radiazioni UV e la luce solare siano il fattore di rischio maggiore per i tumori cutanei non melanocitici è stato dimostrato empiricamente [15]. Il Prof. Sean Christensen, MD/PhD, ha sottolineato al Meeting annuale AAD di quest’anno che la protezione solare potrebbe ridurre il rischio di carcinoma a cellule squamose di circa il 40% [3]. Secondo le raccomandazioni dell’AAD, in un prodotto di protezione solare si devono ricercare i seguenti criteri: Filtri UVA e UVB, resistenza all’acqua e almeno un fattore di protezione 30 (SPF) (blocca il 97% dei raggi UVB della luce solare) [16]. Inoltre, l’OMS sottolinea che la protezione solare dovrebbe essere utilizzata durante l’attività all’aperto anche in caso di tempo nuvoloso, poiché l’80% dei raggi UV dannosi può penetrare nella pelle anche in queste condizioni.
[17].

Fonte: Riunione annuale AAD 2019, Washington (USA)

Letteratura:

Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F: Br J Dermatol 2012; 166: 1069-1080.
Stratigos A, et al: Eur J Cancer 2015 Sep; 51(14): 1989-2007.
Christensen S: Diapositive AAD F045 – Cancro di campo e SCC multipli: approfondimenti molecolari e gestione clinica. Sean Christensen, MD, PhD, Professore Assistente di Chirurgia Dermatologica, Yale School of Medicine. Sabato, 2019 2 marzo, www.aad.org/scientificsessions/am2019/SessionDetails.aspx?id=12358
Apalla Z, et al: Dermatol Ther 2017; 7: 5-19.
Didona D, et al: Biomedicine 2018; 6(1): 6. doi: 10.3390/biomedicines6010006
Ehealthtreats.com: Cancro cutaneo a cellule squamose. https://ger.ehealthtreats.com/papilljarnyj-rak-kozhi
DermaForum: Intervista. Cheratosi attinica: nuove intuizioni. Intervista al Prof. Dr. med. Uwe Reinhold, Centro Dermatologico di Bonn. www.derma-forum.com/aktuell/s-reinhold-1217/
Werner RN, Stockfleth E, Connolly SM, et al: J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(11): 2069-2079.
Jansen MHE, et al: Studio randomizzato di quattro approcci terapeutici per la cheratosi attinica. N Engl J Med 2019; 380: 935-946.
Neugebauer R, et al: J Amer Acad Dermatol 2018; 78(4): 710-716.
Weinstock MA, et al: Chemioprevenzione del carcinoma basale e a cellule squamose con un ciclo singolo di fluorouracile, 5%, crema: uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol 2018; 154(2): 167-174.
Miola AC, et al: Br J Dermatol 2018; 179(5): 1081-1087. doi: 10.1111/bjd.16824. Epub 2018 Sep 25.
Cunningham TJ, et al: J Clin Invest 2017; 127(1):106-116.
Divisione farmaceutica Athenex: www.athenex.com/oncology-innovation/src-kinase-inhibitors/
Calzavara-Pinton P, Ortel B, Venturini M: G Ital Dermatol Venereol 2015; 150: 369-378.
AAD (Accademia Americana di Dermatologia): Domande frequenti sulla protezione solare, www.aad.org/media/stats/prevention-and-care/sunscreen-faqs
OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità): Indice UV solare globale, www.who.int/uv/publications/en/UVIGuide.pdf