Trasfusioni di sangue in oncologia: quando e per chi?

Anche nei pazienti con tumore, le cause di anemia trattabili devono essere ricercate deliberatamente prima della trasfusione. Nessuna trasfusione a causa del calo al di sotto di un “trigger trasfusionale”: l’indicazione per una trasfusione deve sempre essere fatta in relazione alla situazione clinica. Una strategia trasfusionale restrittiva è appropriata anche nei pazienti con tumore. Nei pazienti emato-oncologici, possono essere indicati i prodotti ematici irradiati. Gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (eritropoietina, darbopoietina) sono un’alternativa alle trasfusioni in singoli casi, ma solo in caso di anemia sotto chemioterapia. Nella situazione curativa, devono essere evitati.

L’anemia è un problema frequente nei pazienti affetti da tumore (Tab. 1) . Compromette la qualità della vita, è un importante cofattore della fatica associata al tumore ed è un fattore prognostico negativo in molte entità tumorali. L’eziologia dell’anemia è solitamente multifattoriale. Oltre alle comorbidità (ad esempio, insufficienza renale, carenze), la malattia tumorale (emorragia, ipersplenismo, infiltrazione del midollo osseo, milieu di citochine proinfiammatorie) e il suo trattamento (effetto mielosoppressivo e nefrotossico della chemioterapia e/o della radioterapia, raramente emolisi indotta da farmaci) contribuiscono allo sviluppo.
 

Il trattamento è preferibilmente causale, spesso sono possibili solo misure di supporto. A questo scopo sono disponibili trasfusioni di sangue e la somministrazione di agenti stimolanti l’eritropoiesi  (ESA). Di seguito, vengono evidenziati alcuni aspetti della trasfusione di sangue nei pazienti affetti da tumore. Le linee guida valide in Svizzera per la valutazione pre-trasfusionale e alcuni aspetti dell’attuazione pratica sono stati presentati di recente nel Forum Medico Svizzero e non vengono menzionati separatamente in questa sede [1].

Chiarimenti prima della trasfusione

Le valutazioni di base prima di iniziare la trasfusione dovrebbero garantire che non vengano trascurate altre cause di anemia trattabili. I chiarimenti devono essere effettuati prima di iniziare le trasfusioni e in caso di decorso imprevisto, come un aumento della frequenza delle trasfusioni.

La valutazione visiva dello striscio di sangue fornisce la prova di una causa che contribuisce all’anemia, ad esempio segni di displasia nella sindrome mielodisplastica (MDS), microsferociti nell’emolisi autoimmune o frammentociti nella microangiopatia trombotica. La determinazione dei reticolociti permette di distinguere l’anemia ipo- e iperrigenerativa, dove un’anemia iperrigenerativa è sempre un’indicazione di un aumento del consumo con capacità di sintesi intatta – una situazione insolita nel contesto  di un’anemia tumorale e che richiede ulteriori chiarimenti. 

La ricerca della carenza di substrati comprende uno stato del ferro (ferro, transferrina, saturazione della transferrina, ferritina e CRP, recettore solubile della transferrina se i risultati non sono chiari), vitamina B12 (se i risultati sono borderline, olotranscobalamina, eventualmente acido metilmalonico e omocisteina) e acido folico eritrocitario. Una determinazione della creatinina rivela una disfunzione renale concomitante; in caso di disfunzione renale manifesta, è utile la determinazione dell’eritropoietina. L’aumento della LDH e la diminuzione dell’aptoglobina indicano emolisi. Il test di Coombs è indicato soprattutto nei pazienti con leucemia linfocitica cronica, linfoma non-Hodgkin o una storia di malattie autoimmuni.

Se si prevede una dipendenza trasfusionale più lunga (ad esempio, in caso di MDS o di lunga durata della terapia), può essere utile caratterizzare il pattern antigenico degli eritrociti del paziente rispetto ad altri sistemi di gruppi sanguigni, oltre ai chiarimenti pre-trasfusionali obbligatori, per poter selezionare in modo più specifico i concentrati eritrocitari. Questo può ridurre la probabilità di formazione di alloanticorpi, che rende difficile un’ulteriore cura. Dopo la prima trasfusione, questi test sierologici non sono più possibili e bisogna ricorrere a metodi biologici molecolari.

Innesco della trasfusione e dose di trasfusione

L’obiettivo della trasfusione è ridurre al minimo i sintomi legati all’anemia e prevenire i danni agli organi legati all’ipossia. Il potenziale beneficio deve essere contrastato con gli effetti collaterali associati alla trasfusione (Tab. 2) [2].

L’indicazione non può dipendere esclusivamente dal fatto di scendere al di sotto di un “trigger trasfusionale”, poiché le conseguenze cliniche dipendono non solo dall’entità dell’anemia, ma anche dal tipo di manifestazione, dalla durata e dal contesto clinico dell’anemia. I sintomi gravi sono più probabili con un’insorgenza rapida, mentre con uno sviluppo lento dell’anemia, entrano in funzione meccanismi di compensazione a più livelli (ad esempio, aumento della gittata cardiaca, regolazione della capacità di legare l’ossigeno, alterazione del consumo di ossigeno e regolazione dell’estrazione di ossigeno nei tessuti bersaglio) [3]. Le malattie polmonari e cardio- o cerebrovascolari preesistenti spesso limitano la capacità di adattamento. L’indicazione alla trasfusione dipende quindi in modo cruciale  dalla situazione del paziente ed è sempre una decisione clinica individuale (tab. 3).

In generale, si può distinguere una strategia trasfusionale restrittiva (trasfusione con Hb ≤7-9 g/dl) da una liberale (trasfusione con Hb ≤9-10 g/dl). È stato dimostrato da studi randomizzati che una strategia restrittiva non offre svantaggi rispetto alla vitam, ma aiuta a evitare le complicanze associate alla trasfusione e a ridurre i costi. Secondo un’analisi Cochrane, una strategia trasfusionale restrittiva porta a una riduzione statisticamente significativa della mortalità associata all’ospedale e non aumenta il tasso di eventi avversi come infarti miocardici o insulti cerebrovascolari [4]. Tuttavia, i dati prospettici provengono per lo più dal contesto della gestione dell’anemia perioperatoria o della medicina intensiva e non riguardano i pazienti ambulatoriali. Non esistono studi prospettici randomizzati per i pazienti affetti da tumore, ma una strategia trasfusionale restrittiva è generalmente accettata anche per questo gruppo di pazienti. La Tabella 4 mostra le raccomandazioni per la trasfusione nei pazienti affetti da tumore contenute nelle attuali linee guida NCCN (febbraio 2015) [5].

Per i pazienti con trombocitopenia grave concomitante, si deve notare che il rischio di emorragia aumenta con la diminuzione della concentrazione di emoglobina. Pertanto, nei pazienti trombopenici si raccomanda di mantenere l’emoglobina >8 g/dl.

Un concentrato di eritrociti (EC, volume circa 300 ml) porta ad un aumento della concentrazione di Hb di circa 1 g/dl. Seguendo un dogma non scritto, di solito si somministrano due EC per ogni trasfusione. Tuttavia, ci sono prove che la trasfusione di un singolo CE su  può essere efficace, almeno nei pazienti ospedalizzati sottoposti a chemioterapia intensiva [6]. Nel contesto di un programma trasfusionale ambulatoriale individuale, questa è anche un’opzione, ad esempio nei pazienti con comorbidità cardiaca o se le fluttuazioni importanti dell’emoglobina sono mal tollerate con un intervallo trasfusionale più lungo.

Se i sintomi soggettivi giocano un ruolo nell’indicazione, è consigliabile registrarli in modo semi-quantitativo prima della prima trasfusione e documentare il loro andamento durante la terapia (ad esempio, utilizzando una scala analogica visiva).

Prodotti ematici irradiati nei pazienti con immunosoppressione

I pazienti con grave immunosoppressione legata alla terapia sono a rischio di malattia del trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione (ta-GvHD). In questo caso, i linfociti T del donatore contenuti nel prodotto ematico sono diretti contro il tessuto del ricevente, perché non possono essere riconosciuti come estranei ed eliminati. La malattia è fatale in >90% dei casi. Dopo l’introduzione della deplezione leucocitaria (che limita il contenuto di leucociti di un prodotto ematico a <1× 106), il tasso di indicazione, già molto basso, è diminuito ulteriormente, ma sono stati segnalati casi isolati anche dopo la somministrazione di prodotti ematici depauperati di leucociti [7].

Dopo l’irradiazione (min. 25 Gy), i linfociti nel prodotto ematico non sono più in grado di dividersi e non possono più scatenare la ta-GvHD. Le indicazioni per la somministrazione di emoderivati irradiati secondo le attuali linee guida sono riassunte nella Tabella 5 [8,9]. Non esistono linee guida vincolanti per la Svizzera. Oltre alle indicazioni indiscutibili (pazienti dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, terapia con analoghi delle purine), ci sono situazioni che vengono valutate in modo diverso.

L’inattivazione patogena dei concentrati piastrinici, praticata a livello nazionale in Svizzera, ha lo stesso effetto dell’irradiazione. Pertanto, solo i concentrati di EC e di granulociti, che vengono comunque utilizzati solo in indicazioni molto particolari, devono essere irradiati.

La ferro-chelazione nella dipendenza trasfusionale a lungo termine

Ogni CE contiene circa 200-250 mg di ferro. Poiché l’organismo può eliminare il ferro solo attraverso la perdita di sangue, un sovraccarico di ferro clinicamente rilevante è prevedibile a partire da circa 20 EC. La sostituzione regolare a lungo termine di Ec porta quindi a effetti collaterali cardiaci o epatici fatali. Pertanto, la chelazione del ferro è standard per le malattie ematologiche benigne come la talassemia.

Non è chiaro se questo possa anche migliorare la prognosi dei pazienti MDS dipendenti dalla trasfusione a lungo termine. Le attuali linee guida menzionano l’opzione della ferro-lelazione soprattutto nei pazienti dipendenti dalla trasfusione con MDS a rischio basso o intermedio, una concentrazione di ferritina di >1000 mcg/l e un’aspettativa di vita di >1-2 anni [10].

Agenti stimolanti l’eritropoiesi come alternativa alla trasfusione

L’eritropoietina ricombinante e la darbopoietina fanno parte del repertorio standard nei pazienti con MDS a basso rischio e produzione endogena di EPO insufficientemente aumentata; questi agenti sono stati intensamente promossi per l’uso anche nei pazienti con tumore. In pazienti selezionati, possono ridurre la frequenza delle trasfusioni e migliorare la qualità della vita. Tuttavia, ci sono indicazioni che nei tumori solidi il decorso della malattia può essere sfavorevolmente influenzato dalla stimolazione, ad esempio, dei recettori dell’eritropoietina sulle cellule tumorali, nonché da effetti fuori bersaglio, anche se la situazione dei dati a questo proposito è complessa e controversa. Inoltre, gli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) aumentano il rischio di eventi tromboembolici.

Secondo l’etichetta dell’Agenzia Medica Europea (EMA), il loro utilizzo è indicato solo nell’anemia associata alla chemioterapia, a partire da un’Hb ≤10 g/dl; l’obiettivo è quello di mantenere stabile la concentrazione di emoglobina o di aumentarla di un massimo di 2 g/dl. Quando viene somministrato con un target di Hb >12 g/dL, è indicato un aumento della mortalità. Nella situazione adiuvante, gli ESA devono essere usati con cautela [11].

Desidero ringraziare i miei colleghi Dr. Christina Appenzeller e Prof. Dr. Christoph Driessen per la loro revisione critica del manoscritto.

Letteratura:

1. Fontana S, Rigamonti V: Trasfusione di emoderivati. Switzerland Med Forum 2013; 13(05): 89-93.
2. Fopp M, Wernli M: La sicurezza delle trasfusioni di sangue oggi. Switzerland Med Forum 2006; 6: 139-144.
3. Klein HG, et al: Trasfusione di globuli rossi nella pratica clinica. Lancet 2007; 370 (9585): 415-426.
4. Carson JL, et al: Soglie di trasfusione e altre strategie per guidare la trasfusione di globuli rossi allogenici. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD002042.
5. Linee guida nazionali di pratica clinica in oncologia: Anemia indotta dal cancro e dalla chemioterapia 2.2.01. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/anemia.pdf (consultato il 27.02.15)
6. Berger MD, et al: Riduzione significativa del fabbisogno trasfusionale di globuli rossi con il passaggio da una politica trasfusionale a doppia unità a una a singola unità nei pazienti sottoposti a chemioterapia intensiva o a trapianto di cellule staminali. Haematologica 2012; 97(1): 116-122.
7. Williamson LM, et al: L’impatto della leucodeplezione universale della fornitura di sangue sulle segnalazioni di emovigilanza di porpora post-trasfusionale e di malattia del trapianto associata a trasfusione. Trasfusione 2007; 47(8): 1455-1467.
8. Bundesärztekammer: Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten – 4. aktualisierte und überarbeitete Auflage, 2014. www.bundesaerztekammer.de/downloads/QLL_Haemotherapie_2014.pdf (visitato il 27.02.2015)
9. Treleaven J, et al: Linee guida sull’uso di emocomponenti irradiati, preparate dalla task force trasfusionale del British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2010; 152: 35-51.
10. Malcovati L, et al: Diagnosi e trattamento delle sindromi mielodisplastiche primarie negli adulti: raccomandazioni dell’European Leukemia Net. Sangue 2013; 122(17): 2943-2964.
11. Schrijvers D, et al: Agenti stimolanti l’eritropoiesi nel trattamento dell’anemia nei pazienti oncologici: Linee guida di pratica d’uso di ESMO Clinica. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5: v244-247.
12. Salama A, Welte M: Terapia con eritrociti. In: Medicina Trasfusionale e Immunoematologia, Berlin Heidelberg New York 2010, 311-319.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(3-4): 15-18