Condizioni come l’asma e la rinite allergica sono comuni nelle donne in età fertile e possono colpire fino al 30% di questo gruppo di età. Il principio del trattamento farmacologico è simile a quello delle pazienti non gravide dello stesso gruppo patologico. Tuttavia, per garantire il miglior esito per la madre e il bambino, il trattamento deve essere ben definito, poiché durante la gravidanza si verificano diversi cambiamenti immunologici che possono favorire le reazioni di tipo 2 ed esacerbare i fenotipi della malattia.
Le malattie allergiche sono tra le più comuni nei Paesi industrializzati e colpiscono il 18-30% delle donne in età fertile. Mentre il rischio di malattie allergiche è più alto negli uomini durante l’infanzia, si sposta a favore delle donne durante l’adolescenza. In particolare, rinite allergica, asma, dermatite atopica e allergie alimentari sono i principali fenotipi allergici. L’asma in gravidanza è associata a maggiori rischi perinatali, come il parto pretermine, il basso peso alla nascita e la pre-eclampsia. Pertanto, un controllo appropriato della malattia e l’educazione dei pazienti e degli operatori sanitari sono fondamentali per garantire la migliore assistenza possibile alla madre e al bambino.
Cambiamenti immunologici
I cambiamenti immunologici durante la gravidanza forniscono un equilibrio coordinato tra una difesa immunitaria efficace e una sottile modulazione immunitaria specifica per ogni fase della gravidanza. L’impianto, la placentazione, la crescita fetale e la nascita sono processi diversi che richiedono un ambiente immunitario specifico. Quindi, l’impianto e la placentazione non solo comportano la creazione di un processo pro-infiammatorio locale, ma richiedono anche la presenza di cellule immunitarie. Le cellule natural killer (cellule NK) svolgono un ruolo importante. Interagiscono con le automolecole come l’HLA-C e i loro modelli di reazione variano da infiammatori a regolatori. La crescita e lo sviluppo del feto, invece, richiedono un ambiente antinfiammatorio. Il secondo trimestre, in particolare, è caratterizzato da uno spostamento verso l’immunità di tipo 2 e dalla promozione dei meccanismi di regolazione. Le cellule T regolatorie (cellule Treg) svolgono un ruolo centrale nel mantenere un ambiente antinfiammatorio, controllando le risposte immunitarie contro gli antigeni paterni e proteggendo le cellule fetali dal rigetto da parte del sistema immunitario materno. Nel terzo trimestre, con l’inizio del travaglio e del parto, si passa a uno stato immunitario di tipo 1 più infiammatorio. L’afflusso di cellule immunitarie nel miometrio è fondamentale per promuovere la contrazione dell’utero, il parto del bambino e il rilascio della placenta.
L’asma è molto comune in gravidanza
L’asma non controllata comporta un rischio maggiore sia per la madre che per il bambino. Un controllo inadeguato della malattia è quindi associato a un aumento del rischio di pre-eclampsia, parto cesareo, parto pretermine, basso peso alla nascita e bambini di età gestazionale inferiore. Rispetto alle madri non asmatiche, aumenta anche il rischio di asma precoce nella prole, che può poi accentuarsi. I cambiamenti ormonali, immunologici e fisiologici durante la gravidanza sono responsabili del diverso decorso della malattia. Gli ormoni sessuali come gli estrogeni, il progesterone e la prostaglandina E hanno effetti broncodilatatori, mentre gli ormoni come la prostaglandina F promuovono la broncocostrizione. I cambiamenti immunologici durante la gravidanza che esacerbano i fenomeni di tipo 2 e promuovono l’infiammazione delle vie aeree sono fattori critici da considerare. La regolazione della risposta immunitaria aumenta anche la suscettibilità alle infezioni respiratorie virali nelle donne in gravidanza, che sono i fattori scatenanti più comuni delle esacerbazioni dell’asma. Poiché l’asma in età fertile è prevalentemente scatenata da meccanismi di tipo 2, il relativo spostamento del tipo 2 in un periodo prolungato di gravidanza può contribuire al peggioramento del controllo dell’asma in un gruppo di pazienti. Pertanto, il controllo dell’asma e i sintomi possono cambiare durante la gravidanza. Inoltre, i cambiamenti fisiologici legati alla gravidanza possono contribuire allo scarso controllo della malattia nelle pazienti incinte. Per esempio, l’aumento del volume sanguigno, il tessuto adiposo, la rinite e l’edema durante la gravidanza possono contribuire al restringimento delle vie aeree superiori. Anche la malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD) è comune a causa della riduzione del tono dello sfintere esofageo e della motilità gastrica nelle donne in gravidanza. Circa il 65% delle donne in gravidanza con asma presenta anche una rinite, che può essere allergica o non allergica. Anche la sindrome da apnea ostruttiva del sonno (OSAS) è spesso sottodiagnosticata durante la gravidanza e può essere un motivo di scarso controllo dell’asma.
La valutazione di queste malattie concomitanti prima e durante la gravidanza offre il potenziale per strategie preventive volte a migliorare la salute materna e infantile. In questo caso, gli obiettivi del trattamento dell’asma in gravidanza sono identici a quelli della popolazione non incinta: controllo del rischio e riduzione dei sintomi. Si raccomanda un approccio graduale, come descritto ad esempio nelle linee guida GINA. I farmaci più comunemente utilizzati sono i beta-agonisti a breve durata d’azione per via inalatoria (SABA), i corticosteroidi per via inalatoria (ICS), i beta-agonisti a lunga durata d’azione per via inalatoria (LABA), gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni (LTRA), il tiotropio bromuro per via inalatoria, gli steroidi orali (OCS) e i biologici.
Le esacerbazioni dell’asma sono un problema significativo.
I fattori di rischio per l’asma non controllata o le esacerbazioni durante la gravidanza includono la non aderenza ai farmaci corticosteroidi per via inalatoria, la scarsa funzionalità polmonare preesistente, l’asma grave prima della gravidanza, il fumo e l’obesità. La partecipazione a un programma di trattamento dell’asma con monitoraggio regolare della malattia, dell’attività e rivalutazione dell’uso dell’inalatore e delle tecniche, porta a migliorare l’aderenza ai farmaci e l’autogestione dell’asma. Le esacerbazioni dell’asma durante la gravidanza sono associate a un aumento del rischio di ipertensione correlata alla gravidanza, di parto cesareo, di basso peso alla nascita e di parto pretermine. La maggior parte delle esacerbazioni si verifica nel secondo e all’inizio del terzo trimestre, mentre i sintomi legati all’asma diminuiscono nelle ultime settimane di gravidanza. Le esacerbazioni dell’asma durante il travaglio sono rare. Il trattamento delle esacerbazioni che richiedono un ricovero d’emergenza è simile a quello delle asmatiche non gravide, con particolare attenzione all’ossigenazione adeguata. Il trattamento dell’asma basato sull’infiammazione tramite steroidi per via inalatoria riduce le esacerbazioni e può anche migliorare gli esiti della gravidanza.
Rinite allergica e cronica
Sia la rinite allergica dovuta all’iperemia e all’edema della mucosa nasale che la rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) possono peggiorare durante la gravidanza. Pertanto, un trattamento accurato è fondamentale per evitare le esacerbazioni dell’asma. Fondamentalmente, il trattamento durante la gravidanza è simile a quello della popolazione non incinta. I passi più importanti sono evitare i fattori scatenanti e trattare con farmaci appropriati: Corticosteroidi nasali e antistaminici e loro combinazioni e antistaminici orali. Per la CRSwNP, si può prendere in considerazione anche una terapia aggiuntiva con biologici.
Trattamento antiallergico in gravidanza
Gli antistaminici sono spesso prescritti per diverse indicazioni durante la gravidanza. Per il trattamento si consigliano antistaminici non sedativi di seconda generazione. Gli antistaminici di prima generazione (antistaminici H1) come la clorfeniramina, la difenidramina, l’idrossizina e il ketotifene non sono adatti al trattamento della rinite allergica a causa del loro profilo di sicurezza indipendente dalla gravidanza. Tuttavia, nel caso della prescrizione, non è stato riportato un aumento del tasso di malformazioni congenite. Per gli antistaminici di prima generazione, la clorfeniramina è stata raccomandata come agente di prima linea. I farmaci di scelta per gli antistaminici H1 di seconda generazione, con proprietà meno sedative, sono la cetirizina e la loratadina.
Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni (LTRA) montelukast e zafirlukast sono prescritti per il controllo dell’asma e la terapia di mantenimento. Gli studi non hanno mostrato alcuna associazione con malformazioni congenite maggiori o esiti perinatali avversi. Tuttavia, visti i dati limitati, gli LTRA dovrebbero essere presi in considerazione come terapia di seconda linea durante la gravidanza solo se le opzioni terapeutiche meglio testate falliscono.
Secondo la Dichiarazione della Task Force ESR/TSANZ 2020, la teofillina è compatibile con la gravidanza. Tuttavia, è solo un’alternativa e non deve essere un trattamento aggiuntivo preferito per l’asma in gravidanza.
Uno studio controllato randomizzato sulla sicurezza dell’immunoterapia sublinguale in gravidanza e diversi studi retrospettivi hanno dimostrato che la terapia di mantenimento durante la gravidanza non comporta esiti sfavorevoli. Tuttavia, a causa della mancanza di dati e del rischio esistente, anche se molto raro, di anafilassi associata al trattamento, l’inizio delle immunoterapie allergene-specifiche o le fasi di escalation della dose dovrebbero essere evitate durante la gravidanza. In caso di allergia agli imenotteri, la decisione deve essere presa individualmente e il rapporto rischio-beneficio deve essere discusso con il paziente. Se ben tollerata ed efficace, l’immunoterapia con allergeni può essere proseguita durante la gravidanza.
Se gli approcci terapeutici convenzionali per l’asma sono poco tollerati o inefficaci, i biologici possono essere presi in considerazione per i fenotipi di asma da moderati a gravi. I biologici attualmente approvati per il trattamento delle malattie allergiche sono isotipi IgG1 (omalizumab, benralizumab e mepolizumab) o IgG4 (dupilumab e reslizumab). A causa del trasporto placentare, i livelli materni di IgG del rispettivo isotipo aumentano nella circolazione fetale dopo la 13esima settimana. Le concentrazioni raggiungono il 50% alle settimane 28-32 e possono superare i livelli materni dopo la 35esima settimana. I livelli esatti di IgG di un feto dipendono dai livelli di IgG della madre. Per questo motivo, la continuazione o l’interruzione dei biologici durante la gravidanza deve essere effettuata soppesando il rapporto rischio-beneficio del benessere materno e fetale.
Oltre all’asma di tipo 2, dupilumab è approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA) per la dermatite atopica e la rinosinusite cronica con polipi nasali. Dupilumab è un anticorpo di isotipo IgG4 ed è diretto contro l’anticorpo anti-IL-4Ralfa. L’EMA sottolinea che le donne devono essere informate che i potenziali benefici dell’esposizione biologica durante la gravidanza devono essere soppesati rispetto ai rischi per il feto.
Immunosoppressori
La ciclosporina può essere considerata come terapia di prima linea quando è necessario un trattamento a lungo termine per il controllo della malattia. Gli studi non hanno evidenziato un aumento del tasso di malformazioni congenite. Gli esiti avversi della gravidanza, come il ritardo di crescita fetale, la prematurità o la pre-eclampsia, sono più probabilmente legati alla malattia di base della madre che alla terapia farmacologica. Si raccomanda comunque di monitorare la pressione sanguigna e la funzione renale della madre. Secondo l’ETFAD, l’azatioprina può essere continuata se è stata iniziata prima della gravidanza. Sulla base dei dati disponibili, non ci sono prove che l’esposizione all’azatioprina sia associata ad un aumento dell’incidenza di malformazioni congenite. Tuttavia, va notato che la maggior parte dei rapporti sull’azatioprina riguardano donne con malattie autoimmuni/infiammatorie croniche sottostanti che possono influenzare i risultati della gravidanza.
I corticosteroidi sono utilizzati per una serie di condizioni croniche durante la gravidanza, comprese le malattie allergiche. In generale, i corticosteroidi attraversano la placenta; l’entità delle concentrazioni nel feto può variare a seconda del metabolismo della madre e della placenta. Gli studi sull’uomo e sugli animali suggeriscono un aumento dei tassi di palatoschisi, parto pretermine, basso peso alla nascita, parto morto, pre-eclampsia e diabete gestazionale. La gravità della malattia materna di base e l’infiammazione sono importanti fattori confondenti che devono essere considerati nell’interpretazione di questi risultati. È stata condotta una meta-analisi per indagare l’associazione tra l’uso di corticosteroidi materni e le scissure orofacciali. I risultati hanno mostrato che anche se l’uso di corticosteroidi durante il primo trimestre è effettivamente associato alla labiopalatoschisi senza o con palatoschisi, il rischio assoluto rimane molto basso (rischio di base 1/1000, gravidanze esposte 1,2/1000). Poiché la formazione del palato è completa entro la 12esima settimana di vita del feto, non c’è il rischio di anomalie se la terapia viene somministrata più tardi.
Se le altre opzioni terapeutiche falliscono, i corticosteroidi sistemici vengono utilizzati come terapia di mantenimento per trattare l’asma grave in gravidanza. I cicli brevi sono indicati per trattare le esacerbazioni durante la gravidanza. L’aumento del rischio di malattia non trattata, di esacerbazioni ricorrenti e di mortalità materna e fetale associata deve essere soppesato rispetto ai rischi potenzialmente maggiori dei farmaci per la madre e il feto.
Beta-agonisti per via inalatoria e corticosteroidi per via inalatoria
Il trattamento con albuterolo/salbutamolo è considerato sicuro in base ai dati attuali. Pochi studi hanno indicato un aumento del rischio di malformazioni associato all’esposizione ai beta-agonisti. Le associazioni riportate possono anche derivare dalla gravità dell’asma materna e dall’ipossia fetale associata o dalla sola casualità, piuttosto che dall’uso di un particolare farmaco. Si prevede che i beta-agonisti a lunga durata d’azione abbiano un profilo di sicurezza simile a quello dell’albuterolo/salbutamolo, a causa della farmacologia e della tossicologia simili.
Corticosteroidi nasali
I dati sulla sicurezza degli spray nasali corticosteroidi (ICS) non mostrano un aumento del rischio per la madre e il bambino, soprattutto per la budesonide, che può essere considerata l’agente di prima scelta per l’uso nasale. Inoltre, i dati complessivamente limitati sulla sicurezza dei corticosteroidi intranasali non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite, soprattutto di fessure orali, durante la gravidanza. Budesonide, ciclesonide, fluticasone e mometasone sono quindi considerati probabilmente sicuri. In base ai dati sugli animali, non si prevede che l’uso di antistaminici nasali come l’olopatadina o l’azelastina aumenti il rischio di anomalie congenite; tuttavia, non sono attualmente disponibili dati sull’uomo.
Trattamento topico
L’assorbimento sistemico si verifica dopo l’applicazione topica dei corticosteroidi, soprattutto quando vengono applicati su aree più ampie di pelle infiammata o lesa. Una revisione Cochrane ha valutato la sicurezza dell’esposizione ai corticosteroidi topici durante la gravidanza e non ha riportato un aumento del rischio di malformazioni. Pertanto, se sono necessari corticosteroidi topici più forti, l’esposizione deve essere limitata a un breve periodo di tempo. La raccomandazione attuale è che i corticosteroidi topici da lievi a moderati siano la prima scelta rispetto ai corticosteroidi da forti a molto forti.
Non sono disponibili studi sull’uso degli inibitori topici della calcineurina (CNI) nelle donne in gravidanza. I dati pubblicati sul tacrolimus orale non indicano un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite oltre al rischio di base nella popolazione generale. La biodisponibilità del tacrolimus topico è bassa e, a causa delle grandi dimensioni del tacrolimus, l’assorbimento sistemico è molto basso (0/1-0,03%). Pertanto, ci si aspetta solo un basso assorbimento dalle forme di dosaggio topico, che non dovrebbe avere effetti sul feto. L’ETFAD raccomanda di giustificare l’uso dei CNI topici durante la gravidanza sulla base dei risultati noti dopo la somministrazione orale. Analogamente al tacrolimus, anche l’assorbimento sistemico è basso con il pimecrolimus. I dati sull’esposizione al pimecrolimus durante la gravidanza sono troppo limitati per valutare la sicurezza del suo uso durante la gravidanza. Anche i dati sull’inibitore topico della fosfodiesterasi-4 (inibitore della PDE-4), il crisaborolo, sono troppo limitati, per cui il suo uso prima del concepimento o durante la gravidanza non è raccomandato.
Farmaci controindicati in gravidanza
Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico e inibisce la diidrofolato reduttasi. È associata a malformazioni congenite nei bambini. Anomalie cranio-facciali (idrocefalia, meningoencefalocele, anencefalia, craniostenosi parietale, labioschisi e/o palato, ipo- o retrognatia), difetti degli arti (sindattilia, piede torto), ritardo di crescita intrauterino e ritardo mentale sono stati segnalati dopo l’uso di metotrexato. I dati sulla contraccezione dopo l’esposizione accidentale a basse dosi hanno mostrato un rischio variabile; pertanto, è necessario prendere una decisione informata congiunta. Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza e sono state proposte diverse raccomandazioni contraccettive. In sintesi, l’ETFAD afferma: “L’EFTAD riconosce la discrepanza tra le raccomandazioni EULAR/EADV/EDF (da 1 a 3 mesi prima della data desiderata per il concepimento) e l’etichetta EMA (periodo di attesa di 6 mesi) e raccomanda di interrompere la terapia 6 mesi prima della data desiderata per il concepimento in assenza di una guida locale/nazionale”.
Il micofenolato mofetile è un inibitore della sintesi purinica. Le malformazioni più comuni descritte in relazione al micofenolato sono: Sviluppo anormale dell’orecchio, fessure facciali, difetti oculari, scheletrici e cardiaci. Nelle donne esposte al micofenolato mofetile è stato segnalato anche un aumento dei tassi di aborto spontaneo e di parto pretermine. Il micofenolato mofetile è teratogeno, strettamente controindicato in gravidanza e il trattamento deve essere interrotto almeno tre mesi prima del concepimento previsto. Pertanto, le donne in età fertile devono essere informate sulla teratogenicità del farmaco. Pertanto, se le donne stanno pianificando una gravidanza, il micofenolato mofetile non deve essere prescritto dagli operatori sanitari.
Letteratura:
- Pfaller B, et al: Gestione delle malattie allergiche in gravidanza. European Journal of Allergy and Clinical Immunology 2021; https://doi.org/10.1111/all.15063.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2022; 4(2): 26-28
