Trattamento olistico in vista degli effetti cardiorenali

Il documento di posizione 2022 dell’Associazione Americana per il Diabete (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) propone di implementare un approccio terapeutico olistico e multimodale nella gestione del diabete di tipo 2, orientato alla prospettiva dell’arco della vita. Lo stato cardiorenale dei pazienti viene preso in considerazione nella scelta della terapia farmacologica.

Le raccomandazioni di consenso sostengono un approccio all’assistenza integrata per il diabete di tipo 2 che tenga conto anche delle malattie concomitanti, dei determinanti sociali, delle barriere all’assistenza e delle preferenze individuali (Fig. 1) [1]. L’obiettivo generale del trattamento del diabete di tipo 2 è mantenere la qualità di vita ed evitare le complicanze. Il controllo del peso è una componente importante della gestione olistica del diabete. Oltre a una dieta equilibrata, è importante fare abbastanza esercizio fisico. Numerosi studi scientifici dimostrano che le misure per promuovere l’autogestione del diabete possono migliorare il controllo glicemico e altri risultati rilevanti e ridurre le ospedalizzazioni e la mortalità per tutte le cause. L’implementazione di uno stile di vita che promuove la salute deve essere mantenuta in parallelo alle terapie farmacologiche. Oggi, oltre alla metformina, gli inibitori SGLT-2 e gli agonisti del recettore GLP-1 in particolare sono pilastri importanti della farmacoterapia. Le sulfoniluree e gli inibitori della DPP-4 sono diventati meno importanti rispetto al passato [1].

Il trattamento con metformina da solo è spesso insufficiente

Per la maggior parte dei diabetici, la metformina rimane la terapia di ‘prima linea‘ per il trattamento dell’iperglicemia. Oltre all’efficacia di riduzione del glucosio e al basso rischio di ipoglicemia, non c’è quasi nessun aumento di peso di cui preoccuparsi e i costi sono bassi. Tuttavia, la monoterapia con metformina spesso non è sufficiente a mantenere i livelli di glucosio nel sangue entro il range target. Per la selezione di altri agenti come add-on, l’efficacia di riduzione del glucosio in relazione al profilo degli effetti collaterali è un criterio importante. Lo stesso vale se si devono utilizzare altre classi di farmaci a causa di controindicazioni o intolleranze [2,3]. Il documento di consenso ADA/EASD sottolinea che, nella scelta dei farmaci anti-iperglicemici, occorre prestare particolare attenzione ai sottogruppi di pazienti per i quali l’ipoglicemia è particolarmente pericolosa, come gli anziani e le persone fragili. Quando si utilizzano le sulfoniluree o l’insulina, è consigliabile prendere in considerazione valori target meno severi o una modifica della terapia in queste situazioni. In particolare, i diabetici con un rischio maggiore di malattie cardiorenali possono trarre grande beneficio dagli effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi delle moderne classi di sostanze degli inibitori SGLT-2 (SGLT-2-i) e degli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA). Pertanto, secondo le raccomandazioni di consenso ADA/EASD, a tutti i diabetici con malattia renale cronica (eGFR <60 ml/min per 1,73^m2 o quoziente di albumina-creatinina >3,0 mg/mmol) deve essere offerto un SGLT-2-i o un GLP-1-RA.

GLP-1-RA e SGLT-2-i: un valore aggiunto grazie a un ulteriore beneficio organo-protettivo

Nei pazienti con insufficienza cardiaca (HFrEF e HFpEF)* si raccomanda l’uso di un SGLT-2-i. I confronti meta-analitici degli studi sugli esiti cardiovascolari (CVOT) che hanno valutato gli SGLT-2-i hanno confermato che questa classe di agenti ha ridotto il MACE (infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare), l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e un endpoint renale composito nel confronto con il placebo [4,5]. Il meccanismo d’azione di SGLT-2-i è quello di aumentare l’escrezione renale di glucosio inibendo il co-trasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2) nel tubulo prossimale del rene, attraverso il quale viene riassorbito il 90% del glucosio filtrato a livello glomerulare [6]. Per quanto riguarda il GLP-1-RA, una meta-analisi di CVOT rilevanti ha dimostrato la superiorità del placebo di questa classe di sostanze per quanto riguarda il MACE e i suoi singoli componenti, nonché per quanto riguarda un endpoint renale composito (compresa l’albuminuria) [7]. Gli agonisti del recettore GLP-1 imitano l’azione dell’ormone endogeno GLP-1 (glucagon-like peptide-1), che stimola il rilascio glucosio-dipendente di insulina dalle cellule β pancreatiche e sopprime la secrezione di glucagone. Il GLP-1 provoca anche un ritardo nello svuotamento gastrico e l’inibizione dell’appetito, che contribuisce alla perdita di peso [6].

* HFrEF=insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, HFpEF=insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata.

Le terapie combinate offrono vantaggi

L’uso precoce di combinazioni di farmaci consente un controllo più stretto della glicemia rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. Pertanto, le terapie combinate sono indicate in coloro i cui livelli di _HbA1c >sono superiori all’obiettivo dell’1,5% (≥70 mmol/mol per la maggior parte) [3]. Soprattutto nei giovani adulti con diabete di tipo 2, il controllo glicemico immediato e sostenuto deve essere ricercato, ove possibile, per ridurre il rischio di complicanze legate al diabete nell’arco della vita. Le raccomandazioni ADA/EASD indicano come valore target un’_HbA1c<53 mmol/mol. Inoltre, secondo le attuali conoscenze, la fisiopatologia del danno microvascolare e macrovascolare ha più cose in comune di quanto si pensasse in precedenza, suggerendo che la prevenzione della malattia microvascolare contribuisce anche a ridurre le complicanze macrovascolari a lungo termine [9]. Ci sono sempre più prove del potenziale beneficio del trattamento combinato con un SGLT-2-i e un GLP-1 RA. Un’analisi post-hoc dei dati dello studio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) suggerisce che la combinazione di exenatide (una volta alla settimana) con un SGLT-2-i riduce la mortalità per tutte le cause e attenua il declino dell’eGFR rispetto al trattamento con exenatide in monoterapia [10].

Con tutte le terapie combinate, è importante considerare le interazioni farmaco-farmaco e verificare che l’aderenza sia mantenuta anche a fronte di un piano di trattamento più complesso. A questo proposito, l’uso di combinazioni fisse si è dimostrato vincente.

Valutare regolarmente la terapia e modificarla se necessario

La risposta al trattamento deve essere rivista a intervalli regolari, sia in termini di efficacia _(HbA1c, peso) sia in termini di sicurezza e di effetti protettivi sugli organi. Sebbene la maggior parte dei diabetici richieda un’intensificazione della terapia per abbassare la glicemia con il progredire della malattia, alcuni possono avere bisogno di ridurre o interrompere i farmaci, sia per motivi di efficacia che a causa degli effetti collaterali, o quando gli obiettivi di glicemia devono essere modificati a causa di cambiamenti nelle circostanze clinicamente rilevanti (ad esempio, lo sviluppo di malattie concomitanti o cambiamenti legati all’età). Se i livelli di _HbA1c sono inferiori a 48 mmol/mol (6,5%) o ben al di sotto dell’obiettivo glicemico individuale, i farmaci associati a un aumento del rischio di ipoglicemia devono essere sospesi o ridotti nella dose.

Il ruolo dell’insulina nel trattamento del diabete di tipo 2

Il vantaggio principale della terapia insulinica è che abbassa la glicemia in modo dipendente dalla dose ed è efficace per quasi tutti i gradi di iperglicemia. Le sfide includono la titolazione per un’efficacia ottimale dell’insulina, la necessità di un monitoraggio regolare del glucosio, il rischio di ipoglicemia e il possibile aumento di peso. Le varie insuline disponibili sul mercato si differenziano principalmente per il loro effetto di riacutizzazione e di picco. L’NPH e i moderni analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione sono disponibili come insuline a lunga durata d’azione. Sia l’insulina glargine U100 che l’insulina degludec hanno dimostrato la sicurezza cardiovascolare in specifici CVOT [11,12]. Secondo le raccomandazioni di consenso, gli analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione dovrebbero essere preferiti all’insulina NPH per la terapia insulinica basale, soprattutto per il rischio ridotto di ipoglicemia notturna [13]. Un’educazione completa sull’automonitoraggio dei livelli di glucosio, nonché sull’alimentazione, sull’autodosaggio dell’insulina e sulla tecnica di iniezione è estremamente importante. In questo contesto, è anche importante affrontare il tema di come l’ipoglicemia possa essere prevenuta o trattata [2,3]. Il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) può essere molto utile per i diabetici di tipo 2 insulino-dipendenti [16]. Per la somministrazione di glucagone nell’ipoglicemia grave sono disponibili siringhe pre-riempite, autoiniettori e insufflatori intranasali [14].

Letteratura:

1. Davies MJ, et al.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022; 45(11): 2753–2786.
2. Davies MJ, et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61: 2461–2498.
3. Buse JB, et al.: 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
4. McGuire DK, et al.: Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA Cardiol 2021; 6: 148–158.
5. Giugliano D, et al.: Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2021; 23: 1672–1676.
6. Nationale Versorgungsleitlinie (NVL), Typ-2-Diabetes, 2. Auflage – Teilpublikation, www.leitlinien.de/themen/diabetes/2-auflage/kapitel-2, (ultimo accesso 24.11.2022)
7. Lee MMY, et al.: Cardiovascular and mortality outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis with the FREEDOM cardiovascular outcomes trial. Diabetes Metab Syndr 2022; 16: 102382
8. Sciamano AM, et al. Effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonists semaglutide and liraglutide on kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circolazione 2022; 145: 575-585.
9. Brownrigg JRW, et al.: Microvascular disease and risk of cardiovascular events among individuals with type 2 diabetes: a population-level cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 588–597.
10. Clegg LE, et al.: Effects of exenatide and open-label SGLT2 inhibitor treatment, given in parallel or sequentially, on mortality and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: insights from the EXSCEL trial. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 138.
11. Marso SP, et al.; DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 723–732.
12. Gerstein HC, et al.: ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 319–328.
13. Madenidou AV, et al.: Comparative benefits and harms of basal insulin analogues for type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2018; 169: 165–174.
14. Lowe RN, Williams B, Claus LW: Diabetes: how to manage patients experiencing hypoglycaemia. Contesto dei farmaci 2022; 11: 2021-9-11
15. Kanaley JA, et al.: Exercise/physical activity in individuals with type 2 diabetes: a consensus statement from the American College of Sports Medicine. Med Sci Sports Exerc 2022; 54: 353–368.
16. Draznin B, et al.; American Diabetes Association Professional Practice Committee. 7. Diabetes technology: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 2022; 45(Suppl. 1): S97–S112

CARDIOVASC 2022; 21(4): 24–25