Tumori del timo - diagnostica e terapia

I tumori timici sono rari e appartengono ai cosiddetti “tumori orfani”. L’incidenza annuale è di circa 0,15 per 100.000 persone. L’ultima classificazione distingue tre grandi gruppi: Timomi, carcinomi timici e tumori neuroendocrini del timo. A causa della sua rarità, la maggior parte delle conoscenze sulla diagnosi e sulla terapia proviene da serie di casi e studi monocentrici. Solo nel 2010 è stata fondata una società internazionale e interdisciplinare (International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG) per promuovere la collaborazione mondiale e avviare la ricerca scientifica clinica e di base sui tumori timici.

I tumori timici sono rari: La loro incidenza è di 0,15/100.000/anno [1]. Possono verificarsi a qualsiasi età, ma mostrano un accumulo all’età di 30-40 anni per i timomi con miastenia gravis manifesta. di 60-70 anni senza miastenia [2]. Le donne e gli uomini sono colpiti con la stessa frequenza. Circa un terzo dei pazienti con un timoma è asintomatico, mentre circa due terzi dei pazienti con carcinoma timico o un tumore neuroendocrino del timo presentano prevalentemente sintomi locali.

Presentazione clinica

I sintomi più comuni, come il dolore al petto, la tosse e la mancanza di respiro, sono causati dalla crescita locale. Nel caso di tumori invasivi, può verificarsi anche una sindrome della vena cava superiore o una paralisi del nervo frenico con elevazione diaframmatica o raucedine dovuta alla costrizione del nervo laringeo ricorrente. Inoltre, i tumori timici sono spesso associati a sindromi paraneoplastiche (Tab. 1).

La miastenia gravis è di gran lunga la sindrome paraneoplastica più comune. Le serie cliniche riportano che circa il 30-50% di tutti i pazienti con timoma, in particolare il timoma di tipo B2, presenta miastenia. Al contrario, un timoma può essere rilevato nel 10-15% dei pazienti con miastenia. Circa il 5% dei pazienti con miastenia associata al timoma presenta altre sindromi paraneoplastiche, ad esempio tiroidite autoimmune, aplasia pura dei globuli rossi, encefalopatia limbica, ecc. La miastenia gravis è molto più rara nei carcinomi timici – si osserva quasi esclusivamente nei carcinomi con una componente di timoma. I tumori neuroendocrini del timo sono occasionalmente associati a endocrinopatie.

Diagnostica

La diagnosi dei tumori timici si basa sulle caratteristiche cliniche, sulle tecniche di imaging e sull’elaborazione istopatologica delle biopsie o dei campioni bioptici. resezioni o tagli congelati. La diagnostica per immagini si concentra sulla tomografia computerizzata (TC) come modalità di valutazione iniziale e di follow-up [3]. La risonanza magnetica può essere utilizzata per valutare la sospetta invasione del cuore e dei grandi vasi sanguigni [4]. La PET consente di confrontare il sospetto di iperplasia timica con un timoma o un tumore timico. di un tumore meno aggressivo rispetto a un tumore altamente aggressivo. La conferma istologica preoperatoria ha perso parte della sua importanza, in quanto i metodi radiologici più recenti hanno ora una maggiore affidabilità diagnostica e si punta alla resezione completa dei tumori corrispondenti, indipendentemente dall’entità esatta. In generale, si dovrebbe eseguire una biopsia se i risultati radiologici non sono chiari e non si può escludere un linfoma, oppure in caso di un reperto non resecabile prima di iniziare la chemioterapia di induzione o la radio-chemioterapia definitiva [5].

Stadiazione e classificazione istologica

Il sistema di stadiazione più comunemente usato per i timomi è la classificazione di Masoaka, che è stata rivista l’ultima volta nel 1994 (Tabella 2) [6].

Nei prossimi anni verrà stabilito un sistema di stadiazione basato sul TNM. In passato esistevano diverse classificazioni per la classificazione istologica. Nel 1999, l’OMS ha introdotto una classificazione istologica basata sulla morfologia e sul rapporto tra linfociti e cellule epiteliali. Questa classificazione è stata rivista nel 2004 (Tab. 3).

Da un lato, riflette la biologia tumorale dei tumori timici (ad esempio, diversa origine cellulare, diversa aggressività, diverso accumulo di autoimmunità paraneoplastica), ma ha anche un significato per le decisioni terapeutiche (Fig. 1).

Terapia dei tumori timici

Diverse serie e studi hanno indagato i potenziali fattori prognostici nei tumori timici. Gli unici fattori prognostici validati per la sopravvivenza e la probabilità di recidiva sono (in ordine decrescente di importanza) lo stadio alla diagnosi, l’estensione della resezione del tumore e il sottotipo istologico [7,8].

Chirurgia

La resezione chirurgica è la pietra miliare del trattamento e si deve sempre puntare alla resezione completa. L’International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) raccomanda la resezione in blocco con l’asportazione completa del timo e la resezione del tessuto adiposo circostante, a causa della possibile infiltrazione di tessuto adiposo macroscopicamente invisibile. La sopravvivenza dopo dieci anni dipende dallo stadio ed è pari al 90, 70, 55 e 35% per gli stadi I, II, III e IVa, rispettivamente. I tassi di recidiva corrispondenti dopo la resezione completa sono 3, 11, 30 e 43% [9].

Radioterapia

I tumori timici tendono a recidivare localmente, motivo per cui la radioterapia post-operatoria è importante. Per l’irradiazione, si punta a una dose totale di 50-54 Gy.

Dosi più elevate (fino a 60 Gy) sono raccomandate per la resezione incompleta. Non è stato dimostrato alcun beneficio della radioterapia negli stadi masoaka I e II [7,10]; questo sembra essere vero anche per i sottotipi istologici A, AB e B1 [11]. Tuttavia, nello stadio II, la radioterapia post-operatoria viene eseguita in molti centri, come dimostra un’indagine pubblicata di recente in Europa [12]. Nello stadio III, la radioterapia adiuvante si è affermata ed è anche raccomandata nelle linee guida internazionali, anche se ci sono poche prove a suo favore dagli studi clinici [7,13,14]. Per i pazienti che sono inoperabili in primo luogo o dopo la chemioterapia di induzione, la radioterapia definitiva è un’opzione di trattamento, con una dose fino a 70 Gy. Il tasso di risposta è di circa il 70% e la probabilità di essere ancora vivi dopo cinque anni è del 70-80%, che è paragonabile al tasso di sopravvivenza per la resezione incompleta [15,16].

Chemioterapia

La chemioterapia ha un ruolo nel trattamento primario, nella situazione di ricaduta e nelle metastasi [17]. Per i tumori di stadio III e IV principalmente non resecabili, secondo Masoaka, la chemioterapia neoadiuvante o la radio-chemioterapia combinata sono la terapia di scelta. Nel complesso, si può prevedere un tasso di risposta di circa il 70% (29-100%). Anche la successiva resezione è completamente possibile in circa il 70% dei casi [2]. In tutti gli studi sono state esaminate le chemioterapie di combinazione.

Nella situazione post-operatoria, il valore della chemioterapia è meno consolidato. Il controllo locale del tumore è l’obiettivo terapeutico più importante, perché i timomi raramente metastatizzano (10-15%). Pertanto, la radioterapia post-operatoria o, se necessario, la radio-chemioterapia combinata (per i tumori non resecabili, per i pazienti non operabili o per i tumori non completamente resecati) ha la priorità rispetto alla sola chemioterapia. Nella situazione metastatica o nel caso di recidive non resecabili e già irradiate, la chemioterapia può essere utilizzata con intento palliativo. Di solito si utilizzano chemioterapie di combinazione con un’antraciclina e un derivato del platino, con tassi di risposta tra il 50 e il 90% [18]. Non esistono terapie standard comprovate per i tumori refrattari al platino; varie monosostanze e combinazioni senza platino mostrano tassi di risposta del 20-40% [19]. La terapia locale (chirurgia/radioterapia) è importante anche per il controllo dei sintomi nei tumori localmente avanzati o in presenza di metastasi.

Terapie mirate

Negli ultimi anni, come per altri tumori solidi, le terapie mirate sono state sempre più studiate nei tumori timici [19]. L’alta espressione dei recettori della somatostatina si trova in circa la metà dei tumori timici. Questi pazienti sembrano beneficiare della terapia mirata con octreotide, con un beneficio maggiore nei timomi rispetto ai carcinomi timici.

La sovraespressione della tirosin-chinasi c-KIT è presente in circa il 2% dei timomi e nell’80% dei carcinomi timici. Le mutazioni attivanti, come quelle riscontrate nei tumori stromali gastrointestinali (GIST), si verificano raramente nei tumori timici. La terapia con l’inibitore multichinasico imatinib ^(Gleevec®), che è diretto contro c-KIT tra gli altri bersagli, ha portato alla stabilizzazione della malattia nei tumori avanzati, soprattutto quelli con mutazioni c-KIT.

Nel 70% dei timomi e in circa il 50% dei carcinomi timici, il recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR) è sovraespresso. Tuttavia, le mutazioni attivanti, come si verificano nell’adenocarcinoma del polmone, sono rare. La terapia con gli inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR ha mostrato solo un modesto beneficio. L’anticorpo EGFR cetuximab è attualmente oggetto di uno studio clinico.

Come per altri tumori, anche la neoangiogenesi svolge un ruolo nei tumori timici. Le sostanze antiangiogeniche (bevacizumab, sunitinib) sono state in grado di indurre una risposta tumorale in piccoli studi. Il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGFR-1) è sovraespresso in circa il 20% dei tumori timici. La terapia con l’anticorpo IGFR-1 cixutumumab ha portato a un alto tasso di stabilizzazione della malattia.

Messaggi da portare a casa

I tumori timici sono malattie rare del mediastino anteriore e si dividono in timomi con diversi sottogruppi istologici, carcinomi timici e tumori neuroendocrini del timo.
I timomi sono spesso associati a sindromi paraneoplastiche, tra cui più frequentemente la miastenia grave, mentre i carcinomi timici e i tumori neuroendocrini del timo si manifestano più spesso con sintomi locali.
La base del trattamento è la resezione chirurgica completa; a seconda dello stadio ed eventualmente del sottotipo, può essere valutata la radioterapia post-operatoria.
La chemioterapia viene utilizzata per i tumori localmente avanzati (se necessario in combinazione con la radioterapia) come terapia di induzione prima dell’intervento chirurgico programmato.
In caso di tumori non operabili o di recidive locali, viene somministrata la radio-chemioterapia.
Nei tumori metastatici, la chemioterapia combinata con un’antraciclina e una sostanza contenente platino può portare a un alto tasso di risposta.
In futuro, la migliore comprensione biologica molecolare dei tumori timici consentirà una terapia mirata per alcuni sottogruppi.

Letteratura:

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