Uno studio discusso al Congresso ASH riguardava un regime composto da MLN9708 orale somministrato due volte alla settimana più lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Conclude che l’inibitore orale sperimentale del proteasoma MLN9708, che è il primo della sua classe a entrare nella fase III, ha tassi di risposta molto buoni in questa combinazione.
(ag) Secondo Paul G. Richardson, MD, Boston, lo studio [1] mostra che il regime di MLN9708 più lenalidomide e desametasone ha generato alti tassi di risposta. “È la prima volta che viene studiata una combinazione completamente orale in questa costellazione. I dati dimostrano la sua attività e la sua fattibilità”.
MLN9708 è un inibitore orale sperimentale del proteasoma, attualmente in fase di studio per il trattamento del mieloma multiplo (MM) e dell’amiloidosi AL. Essendo il primo del suo genere, passa alla fase di indagine III. I risultati preliminari degli studi presentati all’ASCO 2012/2013, che hanno testato i programmi di trattamento settimanali e bisettimanali nei pazienti con MM refrattario/relazionato, hanno dimostrato l’attività del singolo agente. Anche uno studio del Congresso ASH 2012 aveva già mostrato un effetto in combinazione con lenalidomide più desametasone nel MM di nuova diagnosi.
Fase 1: 3,0 mg come dose fissa
L’obiettivo primario dello studio di fase I era quello di indagare la sicurezza, la tollerabilità e la dose massima tollerata (MTD) della combinazione. Si trattava anche di trovare il dosaggio ottimale per la seconda fase.
I pazienti hanno ricevuto MLN9708 alle dosi di 3,0 o 3,7 mg due volte alla settimana. L’intero regime di combinazione è stato suddiviso in 16 cicli di 21 giorni ciascuno in entrambe le fasi. A questo è seguita una terapia di mantenimento con MLN9708 fino alla progressione della malattia o a tossicità gravi.
Risultati: 14 pazienti hanno ricevuto l’MLN9708, metà dei quali alla dose di 3,0 e l’altra alla dose di 3,7 mg. Sebbene non siano state osservate tossicità limitanti la dose (sotto forma di effetti collaterali gravi) durante il primo ciclo in nessuno dei due gruppi, è stata scelta la dose più bassa a causa della migliore tollerabilità e della minore frequenza di eruzioni cutanee. Quindi, nella seconda fase sono stati utilizzati 3,0 mg di MLN9708.
Fase 2: buoni tassi di risposta, ma più effetti collaterali
L’obiettivo primario dello studio di fase II era quello di esaminare i tassi di risposta e di ottenere ulteriori informazioni sulla sicurezza e sulla tollerabilità.
Risultati: 50 pazienti hanno assunto MLN9708 alla dose di 3,0 mg. Al momento della raccolta dei dati (luglio 2013), il tempo mediano di follow-up era di 6,9 mesi e sono stati somministrati una media di otto cicli.
Il tasso di risposta globale è stato del 93%, di cui il 67% ha avuto una risposta parziale molto buona (VGPR) e il 24% una risposta completa.
La durata mediana della risposta è stata di 5,9 mesi.
Gli effetti collaterali più comuni sono stati rash (61%), affaticamento ed edema periferico (50%), diarrea (41%) e neuropatia periferica (36%).
Il 22% dei pazienti ha interrotto la terapia a favore del trapianto di cellule staminali autologhe, il 14% lo ha fatto a causa degli effetti collaterali, il 5% a causa della progressione della malattia e il 19% per altri motivi.
Il 56% dei pazienti ha sperimentato effetti avversi di grado 3 associati alla combinazione, ma non sono stati osservati effetti avversi di grado 4 indotti dal farmaco.
Nel 58% dei casi, è stato necessario ridurre la dose di almeno uno dei tre farmaci.
I ricercatori non hanno attribuito un decesso cardio-respiratorio durante lo studio né all’MLN9708 né al desametasone, ma hanno sospettato un legame con la lenalidomide.
“Quindi, mentre la somministrazione bisettimanale di MLN9708 orale più lenalidomide e desametasone mostra una buona attività nei pazienti con MM di nuova diagnosi, i tassi di eruzione cutanea, neuropatia periferica e riduzione della dose sono aumentati rispetto agli altri studi con somministrazione bisettimanale. Inoltre, poiché i tassi di risposta sono circa gli stessi di questi studi, il dosaggio una volta alla settimana ha senso per i prossimi studi di fase 3”, ha concluso Richardson.
Fonte: 55° Meeting annuale ASH, 7-10 dicembre 2013, New Orleans
Letteratura:
- Richardson PG, et al: MLN9708 (citrato di ixazomib), un inibitore sperimentale del proteasoma, in combinazione con lenalidomide (Len) e desametasone (Dex) in pazienti (Pts) con mieloma multiplo di nuova diagnosi (MM): risultati finali della Fase 1 e dati della Fase 2. ASH Abstract #535.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(2): 29-30
