Ci sarà presto una compressa da assumere una volta al giorno che renderà superflua la chemioterapia per le malattie ematologiche maligne come la leucemia mieloide acuta? Questa questione è in corso di studio in una sperimentazione di fase I, che è stata presentata al Congresso ASH di San Francisco (e precedentemente al Congresso EHA di Milano). I risultati preliminari lasciano ben sperare.
Il composto che sta creando movimento nel campo delle neoplasie ematologiche si chiama AG-221. Si tratta del primo rappresentante di una nuova classe di farmaci: inibitori orali, reversibili e selettivi della mutazione IDH2. Le mutazioni negli enzimi metabolici isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1/IDH2) sono state identificate in un ampio spettro di tumori solidi e malattie ematologiche maligne:
- Le mutazioni IDH2 si trovano in circa il 9-13% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e nel 3-6% dei pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS).
- Le mutazioni IDH1 si trovano in circa il 6-10% dei pazienti con AML e nel 3% dei pazienti con MDS.
Le mutazioni causano un accumulo dell’oncometabolita 2-idrossiglutarato (2-HG), che a sua volta ha un effetto di promozione del cancro. Al congresso ASH, sono stati presentati i nuovi dati dello studio di fase I in corso, che lasciano ben sperare che un approccio non citotossico possa un giorno rendere possibile un trattamento senza chemioterapia dell’AML, per esempio.
Qual è la dose giusta per la fase II?
Sono stati inclusi i pazienti con una malattia ematologica maligna e una mutazione IDH2 confermata (AML o MDS non trattata, refrattaria o recidivata). Hanno ricevuto il nuovo inibitore una o due volte al giorno in cicli mensili (28 giorni). Poiché l’obiettivo era anche quello di trovare la dose massima tollerabile (MTD), la prima coorte ha iniziato con 2× 30 mg/d e ha aumentato gradualmente il regime di dose. Dall’inizio dello studio nel settembre 2013, il farmaco è stato somministrato a un totale di 73 pazienti – compresi quelli che hanno assunto il farmaco una o due volte al giorno, a volte in dosi cumulative fino a 300 mg/d. Quattro coorti di espansione sono state reclutate entro ottobre 2014 (1× 100 mg/d). L’obiettivo è trovare la dose adeguata per un successivo studio di fase II. L’escalation del dosaggio continua.
I 73 pazienti avevano un’età media di 67 anni e la maggior parte soffriva di LMA recidivata o refrattaria (55 persone). La distribuzione dei sessi era equilibrata. La maggior parte dei pazienti aveva un ECOG performance status di 1 (limitazione dello sforzo fisico, in grado di camminare, possibilità di svolgere un lavoro fisico leggero), quindi erano in condizioni relativamente buone. Uno stato ECOG superiore a 2 (deambulante, possibilità di autocura ma non in grado di lavorare, in grado di stare in piedi per più del 50% del tempo di veglia) non è stato riscontrato in nessuno.
Gli esami del midollo osseo sono stati effettuati nei giorni 15, 29, 57 e successivamente ogni 56 giorni. La preoccupazione principale era la sicurezza e la ricerca della dose per gli studi successivi. In secondo luogo, l’attività clinica, la farmacocinetica e la dinamica sono state studiate in relazione alla 2-HG, per cui i dati di efficacia devono essere interpretati come preliminari.
Buona compatibilità
La cosa incoraggiante: La tollerabilità è costantemente buona e l’MDT non è ancora stato raggiunto. Gli effetti collaterali di grado 1 e 2 sono stati i più comuni e hanno incluso nausea, febbre, diarrea e affaticamento (tutti associati alla malattia piuttosto che alla terapia). Si è verificata un’ipossia di grado 5 (2× 100 mg/d), ma non è stata correlata al farmaco. Su undici decessi, nove erano indipendenti dalla terapia e solo due casi (uno di sepsi/ipossia, uno di flutter atriale) non potevano essere esclusi come correlati al farmaco. Ci sono stati 21 effetti collaterali gravi, probabilmente associati al farmaco, in un totale di 13 pazienti, tra cui leucocitosi, coagulopatia intravascolare disseminata e sindrome da lisi tumorale. Secondo gli autori, bisogna tenere presente soprattutto la leucocitosi grave.
Per quanto riguarda la farmacocinetica/dinamica, le analisi precedenti hanno mostrato un buon assorbimento di AG-221 per le dosi 2× 30- 75 mg/d o 1× 100 mg/d. L’accumulo era elevato dopo diverse dosi e l’emivita media nel plasma era di >40 ore. Dal punto di vista farmacodinamico, si è verificata una soppressione sostenuta della 2-HG, in alcuni casi superiore al 90%, soprattutto nei pazienti con una mutazione IDH2-R140. Questo a sua volta promuove la differenziazione dei blasti, trasformandoli in cellule sanguigne funzionali e mature. I modelli preclinici avevano già indicato un approccio completamente nuovo al trattamento dell’AML.
Risposta complessiva del 56
L’efficacia ha potuto essere testata anche in 45 dei 73 pazienti reclutati. Sei di loro hanno avuto una risposta completa, dieci una risposta parziale. Quattro hanno risposto completamente alle letture del midollo osseo (<5% di blasti), ma non hanno recuperato dal punto di vista ematologico. Quattro hanno mostrato una risposta completa senza recupero completo delle piastrine (“risposta completa, recupero incompleto delle piastrine”, CRp), uno una risposta completa senza recupero ematologico (“risposta completa, recupero ematologico incompleto”, CRi). Il tasso di risposta complessivo calcolato è stato del 56% (25 dei 45 pazienti, 95%CI 40-70%) – secondo gli autori, un risultato davvero impressionante in questa popolazione difficile da trattare. La risposta migliore si è avuta nel gruppo con una dose giornaliera cumulativa di 100 mg. Questo è stato anche il motivo del reclutamento delle quattro coorti di espansione a questa dose. La malattia di 17 pazienti era stabile, solo due hanno avuto una progressione.
Stato d’animo entusiasta
Sulla base dei risultati promettenti, gli autori vedono l’inibitore come una possibile opzione terapeutica futura per le malattie ematologiche maligne avanzate. La risposta è molto buona e apparentemente duratura: oltre otto mesi nel periodo di studio osservato e ancora persistente al momento della presentazione. “Questo è impressionante e ci dà speranza”, dice il leader dello studio Eytan M. Stein, MD, New York. Alcuni pazienti che all’inizio erano stati ricoverati in ospedale, ora sono addirittura a casa e svolgono le loro normali attività.
Altri esperti presenti al Congresso ASH hanno concordato con questa opinione, affermando che i risultati sono stati davvero eccellenti in termini di risposta e sicurezza. Tuttavia, è stato anche sottolineato che ora bisogna attendere le fasi di studio successive e non bisogna farsi accecare dall’entusiasmo attuale.
Fonte: 56° Meeting annuale ASH, 6-9 dicembre 2014, San Francisco
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(2): 26-28
