Solo con lo studio dell’artrite reumatoide e di tutte le sue sfaccettature, ci si rende conto di quanto possa essere sfaccettata questa malattia e di come si inserisca nella dermatologia in tanti modi. L’artrite reumatoide non presenta solo i suoi classici noduli e sintomi concomitanti, ma anche dermatosi neutrofile associate, malattie autoimmuni, dermatosi ponderate TH-1 e infine effetti collaterali della terapia farmacologica che vanno dalle allergie alle intolleranze e all’autoimmunità indotta. Il panorama si apre qui.
L’artrite reumatoide (RA) è una malattia multisistemica che colpisce non solo il sistema muscolo-scheletrico, ma anche altri organi e provoca un’infiammazione sistemica e cutanea attraverso gli anticorpi circolanti. La classificazione e la diagnosi vengono effettuate utilizzando i criteri EULAR/ACR che misurano il coinvolgimento articolare e gli anticorpi CCP, i fattori reumatoidi e la CRP, come elencato nella Tabella 1 [1]. Tuttavia, le manifestazioni vanno ben oltre e la pelle, l’autoimmunità, il sistema immunitario innato e i farmaci o la loro immunosoppressione giocano un ruolo importante (Fig. 1).
La RA è una malattia multisistemica con uno spostamento TH-1 e un pool di citochine che presenta un aumento di IL-6, IL-1β, TNFα e IL-17 [2]. Inoltre, esiste già una sovrapposizione su base genetica con l’artrite psoriasica, il diabete di tipo 1, il lupus eritematoso sistemico, meno con la malattia di Crohn, la colite ulcerosa e la sclerosi multipla. I cosiddetti loci di suscettibilità sono condivisi con queste malattie autoimmuni (TNFAIP, IL-2/IL-21, PTPN22).
RA: TH-1 e altre malattie autoimmuni
La RA non solo condivide gli alleli genetici con altre malattie, ma coopera anche con altre malattie autoimmuni a causa di un profilo TH-1 favorevole della risposta immunitaria.
Prima di tutto, vorrei menzionare la cosiddetta sindrome di rhupus, una sovrapposizione tra l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso, spesso anche con anticorpi di entrambe le malattie, fotosensibilità e coinvolgimento lupus-specifico degli organi interni, soprattutto del cuore e dei reni. Vasculite. In alcuni casi, tuttavia, si può riscontrare solo un coinvolgimento cutaneo del lupus eritematoso, come le lesioni discoidi, la variante cutanea subacuta o la panniculite lupica, senza soddisfare i criteri del lupus sistemico [3].
Anche la sovrapposizione della RA con altre collagenosi non è rara (sindrome antifosfolipidica AK, MCTD, sindrome di Sjeogren). È anche possibile associarla alla psoriasi vulgaris, un tipico rappresentante di una malattia TH. In generale, è importante distinguere l’AR dall’artrite psoriasica, sia radiologicamente con il tipico coinvolgimento delle articolazioni periferiche delle dita nella psoriasi, sia ricercando i segni clinici della psoriasi vulgaris (macchie di olio sulle unghie; placche che si estendono oltre l’attaccatura dei capelli, istopatologia).
Bisogna anche menzionare la frequente associazione con le malattie cutanee bollose autoimmuni, come il pemfigoide bolloso, il pemfigo vulgaris e l’epidermiolisi bollosa acquisita.
Dermatosi che sono anche scatenate dal sistema immunitario innato.
Poiché la RA è fortemente guidata dall’attività del sistema immunitario innato, quindi non solo dagli autoanticorpi, troviamo una frequente associazione con le cosiddette dermatosi neutrofile, che sono spesso chiamate anche autoinfiammatorie. Queste sono state per lo più classificate nel recente passato e comprendono dermatosi infiammatorie come il pioderma gangrenoso, l’eritema nodoso, l’eritema elevatum et diutinum e la sindrome di Sweet. In quest’ultimo caso, che non è raro nei pazienti con RA, le persone colpite soffrono di sintomi generali come febbre, affaticamento, gonfiore dei linfonodi, un tasso di sedimentazione molto aumentato e neutrofilia nell’emocromo, motivo per cui spesso si pensa a un processo infettivo. Tuttavia, la comparsa di placche altamente succulente, fortemente eritemato-bluastre sul viso, sul collo e sulla parte superiore del tronco sono indicative (Fig. 2) . La diagnosi viene fatta in base all’istopatologia, alla combinazione dei vari sintomi e all’assenza di un’infezione. La sindrome di Sweet è molto sensibile agli steroidi.
Anche la diagnosi del pyderma gangrenosum e la sua terapia sono difficili, in primo luogo perché l’istopatologia è poco caratterizzata e in secondo luogo perché mancano esami di laboratorio adeguati. È marcatamente infiammatoria e si verifica anche se spesso è già presente l’immunosoppressione. Pertanto, spesso è necessario passare agli steroidi ad alto dosaggio e/o alla ciclosporina con un periodo di sospensione molto lungo.
Manifestazioni tipiche o specifiche della RA
Nelle alterazioni cutanee tipiche dell’AR, sono ben distinte le malattie e le alterazioni cutanee innescate dai fattori reumatoidi stessi. Probabilmente i più noti sono i noduli reumatici, che si verificano nel 20% dei pazienti, per lo più sul gomito, sull’orecchio, sulle mani, sul sacro, generalmente vicino alle articolazioni e soprattutto nei casi gravi di RA. (Fig. 3). I noduli reumatici sono probabilmente dovuti alla vasculite. Dal punto di vista istopatologico, sono caratterizzati da una piccola zona di necrobiosi e da molta polvere nucleare, oltre che da un’infiammazione ricca di neutrofili; dal punto di vista clinico, di solito si riscontrano noduli di dimensioni rosa o color pelle. Inoltre, occasionalmente si verifica una fibrosi sottocutanea a bande nell’area immediata.
Le papule reumatoidi, invece, sono solitamente molto piccole e si trovano sulle dita. Di solito sono indolori. La dermatite granulomatosa interstiziale con placche è caratterizzata da ampi campi debolmente eritematosi simili a mappe con bordi simili a bande. Si tratta di un’associazione tipica con l’artrite reumatoide (Fig. 4). Viene trattata per via topica con steroidi e per via sistemica con idrossiclorochina e dapsone [4].
Un’altra malattia cutanea tipicamente associata all’AR è la granulomatosi neutrofila palisata, che si manifesta con maculopapule e placche piuttosto scure sul bordo della mano del gomito o del dorso; questa dermatosi non è sempre facilmente distinguibile dalla malattia precedentemente descritta. Anche in questo caso, come nella dermatite granulomatosa interstiziale, l’iperattività del sistema immunitario innato è scatenante e la risposta agli steroidi interni è sorprendente [5].
Altre condizioni cutanee nell’AR includono atrofie cutanee che non sono solo correlate agli steroidi, come l’onicodistrofia con solchi longitudinali, ma anche con iperpigmentazione della pelle, linfedema delle estremità superiori e amiloidosi secondaria con coinvolgimento di reni, fegato e milza (Tabella 2).
Infine, i fattori reumatoidi stessi portano alla vasculite, che può manifestarsi sulla pelle e può anche apparire come una livedovasculite e una porpora palpabile a causa delle proprietà crioglobuliniche dei fattori reumatoidi.
Effetti collaterali dei farmaci, allergie e intolleranze
Gli effetti collaterali dei farmaci assunti o iniettati variano, ovviamente, dal modo in cui queste sostanze funzionano. Il primo e più importante è l’effetto collaterale dell’immunosoppressione, che può essere molteplice con i preparati più vecchi, come il metotrexato e l’azatioprina, e influisce principalmente sul sistema di difesa cellulare, compresa la difesa contro i carcinomi cutanei.
Con i cosiddetti biologici, i rischi di infezione sono minori, anche se bisogna notare una particolare debolezza contro le difese della tubercolosi e del linfoma, e questo è soprattutto il caso dei bloccanti del TNFα. Questi possono anche indurre tutta una serie di altri effetti collaterali. La prima da menzionare è certamente la psoriasi paradossale sotto blocco del TNFα (Fig. 6) [6], che è causata dall’improvviso sovraccarico del sistema immunitario innato e può anche avere un tocco fortemente neutrofilo e persino pustoloso. Inoltre, è stato descritto anche l’innesco della dermatomiosite. Inoltre, si verificano ripetutamente vere e proprie reazioni allergiche di tipo immediato fino all’anafilassi. In definitiva, l’innesco del lupus eritematoso da parte di queste sostanze non è raro. Questo riguarda in particolare infliximab e adalumimab. Dall’ultima preparazione, ho esaminato otto persone colpite, tutte con sintomi di lupus molto atipici e scarsi, in particolare la fotosensibilità e la vasculite erano predominanti, ma è stato osservato anche lo sviluppo della panniculite lupica. Spesso, il rilevamento degli anticorpi anti-istone ha avuto successo [7].
Certamente più frequente è la reazione di intolleranza ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), in particolare gli inibitori Cox-1, che possono portare a orticaria, asma bronchiale e anafilassi nei soggetti affetti e in base alla loro predisposizione genetica. Ciò si verifica a causa di una ponderazione della degradazione di questi preparati attraverso il percorso della cicloxigenasi con l’accumulo di bradichinine. In genere, tutti gli antidolorifici di questo gruppo possono causare sintomi a seconda della quantità: Aspirina, diclofenac, ibuprofene, novamina sulfone e acido mefenamico. Di norma, gli inibitori della Cox-2 (ad esempio il celecoxib) e il paracetamolo, che ha solo il 10% di attività Cox-1 (tuttavia, il 4% degli intolleranti ai FANS non può assumere nemmeno il paracetamolo), così come gli oppiacei e gli oppioidi. Tuttavia, queste dovrebbero essere testate.
Anche le reazioni allergiche agli antidolorifici sono possibili, anche se per lo più come reazione tardiva ai farmaci: ai farmaci antireumatici, al metotrexato, meno ai biologici.
Inoltre, sono state descritte reazioni fotoallergiche con vari immunosoppressori (MTX, azatioprina) (Fig. 8); tuttavia, queste sono note anche per diclofenac, ibuprofene, piroxicam e dapsone e di solito vengono riscontrate solo dopo un lavoro allergologico quasi investigativo e test con provocazione UV.
Conclusione
L’artrite reumatoide mostra molteplici sovrapposizioni con la dermatologia e l’allergologia, che si manifestano in modi molto diversi, sia attraverso l’induzione del sistema immunitario innato con lo sviluppo di malattie neutrofile, sia attraverso sovrapposizioni e associazioni con altre malattie autoimmuni e dermatosi autoimmuni. Inoltre, si verificano sintomi cutanei e infezioni a causa dell’immunosoppressione e dell’intolleranza o allergia al trattamento.
Letteratura:
- Müller R, et al: Criteri per la classificazione o la diagnosi delle malattie reumatiche. Pharmacum healthcare marketing gmbh, Druckerei Emmensee. Seconda edizione 2011.
- McInnes IB, et al: Le citochine nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Nature Reviews Immunology 2007 giugno 7: 429-442.
- Panush RS, et al: Sindrome “Rhupus”. Arch Intern Med. 1988 Jul; 148(7): 1633-6.
- Tomasini C, et al: Dermatite granulomatosa interstiziale con placche. J Am Acad Dermatol 2002;46:892-9.
- Sangueza OP, et al: Dermatite granulomatosa neutrofila palisata nella dermatite reumatoide. J Am Acad Dermatol 2002;47: 251-7.
- Joyau C, et al.: Terapia anti-fattore di necrosi tumorale alfa e aumento del rischio di psoriasi de novo: è davvero un effetto collaterale paradossale? Clin Exp Rheumatol. 2012 Sep-Oct; 30: 700-706.
- Anliker M, et al.: Caratteristiche simili al lupus e lupus eritematoso indotto da adalimumab. Caratterizzazione in una serie di 5 pazienti. Poster Riunione annuale SGDV 2011.
PRATICA DERMATOLOGICA 2016; 26(5): 18-22
