Il disturbo depressivo maggiore (MDD ) è un disturbo mentale legato allo stress con una prevalenza nel corso della vita del 20%, il che lo rende una delle malattie mentali più comuni a livello mondiale. Molti studi con un gran numero di pazienti supportano l’ipotesi che le anomalie dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) siano cruciali per lo sviluppo del MDD.
Lo studio Global Burden of Diseasestima che la MDD è una delle tre malattie più debilitanti a livello mondiale. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, sarà anche la causa principale dell’onere globale delle malattie entro il 2030. I pazienti con depressione hanno un aumento di due volte della mortalità e una riduzione di 7-14 anni dell’aspettativa di vita. Questo aumento della mortalità non è dovuto solo al suicidio, ma anche all’insorgenza o al peggioramento di disturbi somatici come le malattie cardiache, la sindrome metabolica, il diabete mellito, il cancro o l’ictus. Sebbene esistano numerosi antidepressivi efficaci, oltre il 50% dei pazienti non risponde al primo antidepressivo prescritto e circa il 30% non risponde a diversi tentativi di trattamento. Questi casi sono spesso riassunti sotto il termine di depressione resistente al trattamento (TRD), che di solito è definita come MDD che persiste dopo due tentativi adeguati con antidepressivi. Oltre agli alti tassi di risposta parziale o assente, gli antidepressivi comunemente usati hanno un inizio d’azione ritardato ed effetti collaterali spiacevoli o addirittura minacciosi.
Queste opzioni terapeutiche inadeguate portano ad alti tassi di pensionamento anticipato e di assenze per malattia. Diversi fattori sono responsabili di questa situazione, come il fatto che la MDD è un disturbo eterogeneo con sottogruppi o endofenotipi poco definiti e la maggior parte degli antidepressivi attualmente disponibili hanno meccanismi simili che mirano ai componenti della segnalazione della serotonina, della noradrenalina e della dopamina. Inoltre, non esistono marcatori genetici o biomarcatori che colleghino in modo affidabile i pazienti alle opzioni terapeutiche efficaci. Pertanto, c’è bisogno di biomarcatori oggettivi e misurabili per consentire un approccio di medicina di precisione.
Indirizzare gli obiettivi individuali
Le alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) nella MDD sono ben documentate. Tuttavia, non tutti i pazienti con MDD presentano una disfunzione dell’asse HPA. Anche se hanno una funzione compromessa, tuttavia, la disfunzione può verificarsi a diversi livelli della cascata di segnalazione dell’asse HPA. Questo potrebbe essere il motivo per cui alcuni composti che colpiscono l’asse HPA in siti molto specifici, come gli antagonisti del recettore V1B della vasopressina, gli antagonisti del recettore dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH)1 o gli antagonisti del recettore dei glucocorticoidi (GR), migliorano i sintomi depressivi solo in una certa percentuale di pazienti. Per trovare il metodo terapeutico giusto per ogni paziente in termini di trattamento individualizzato, è necessario eseguire test che valutino la funzione dell’asse HPA, come il test dell’ormone di rilascio della corticotropina desametasone (Dex-CRH) o il test molecolare di soppressione del desametasone (mDST). Questo approccio potrebbe essere utilizzato per identificare i pazienti adatti a farmaci specifici che mirano all’asse HPA. Nel frattempo, diversi farmaci con diverse strategie terapeutiche hanno ottenuto effetti positivi nel trattamento della depressione. Questi farmaci hanno migliorato non solo i sintomi depressivi, ma anche i disturbi dell’asse HPA e sono stati generalmente ben tollerati. In particolare, gli antagonisti del recettore V1B, come SSR149415/nelivaptan, e l’antagonista GR mifepristone hanno dato risultati promettenti. Tuttavia, anche gli antagonisti di FKBP51, che non sono ancora stati testati in campioni clinici, hanno ottenuto risultati molto interessanti in modelli preclinici di depressione e ansia. Inoltre, FKBP51 sembra essere necessario per alcuni effetti della ketamina.
Ulteriori letture:
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