El trastorno depresivo mayor (TDM ) es un trastorno mental relacionado con el estrés con una prevalencia a lo largo de la vida del 20%, lo que lo convierte en una de las enfermedades mentales más comunes en todo el mundo. Numerosos estudios con un gran número de pacientes apoyan la hipótesis de que las anomalías del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) son cruciales para el desarrollo del TDM.
El estudio Global Burden of Diseaseestima que la MDD es una de las tres enfermedades más debilitantes a nivel mundial. Según la Organización Mundial de la Salud, también será la principal causa de la carga mundial de morbilidad en 2030. Los pacientes con depresión duplican su mortalidad y reducen su esperanza de vida entre 7 y 14 años. Este aumento de la mortalidad no sólo se debe al suicidio, sino también a la aparición o el empeoramiento de trastornos somáticos como enfermedades cardiacas, síndrome metabólico, diabetes mellitus, cáncer o ictus. Aunque existen numerosos antidepresivos eficaces, más del 50% de los pacientes no responden al primer antidepresivo prescrito y alrededor del 30% no responden a varios intentos de tratamiento. Estos casos suelen resumirse bajo el término depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés), que suele definirse como MDD que persiste tras dos intentos adecuados con antidepresivos. Además de las altas tasas de respuesta parcial o nula, los antidepresivos utilizados habitualmente tienen un inicio de acción retardado y efectos secundarios desagradables o incluso amenazadores.
Estas opciones de tratamiento inadecuadas provocan altas tasas de jubilación anticipada y bajas por enfermedad. Varios factores son responsables de esta situación, como el hecho de que el TDM es un trastorno heterogéneo con subgrupos o endofenotipos mal definidos y la mayoría de los antidepresivos disponibles actualmente tienen mecanismos similares que se dirigen a componentes de la señalización de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Además, no existen marcadores genéticos o biomarcadores que vinculen de forma fiable a los pacientes con opciones de tratamiento eficaces. Así pues, se necesitan biomarcadores objetivos y mensurables que permitan un enfoque de medicina de precisión.
Abordar los objetivos individuales
Los cambios en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) en el MDD están bien documentados. Sin embargo, no todos los pacientes con MDD presentan una disfunción del eje HPA. Sin embargo, incluso si presentan una función alterada, la disfunción puede producirse en distintos niveles de la cascada de señalización del eje HPA. Ésta podría ser la razón por la que ciertos compuestos que se dirigen al eje HPA en sitios muy específicos, como los antagonistas del receptor V1B de la vasopresina, los antagonistas del receptor de la hormona liberadora de corticotropina (CRH)1 o los antagonistas del receptor de glucocorticoides (GR), sólo mejoran los síntomas depresivos en una determinada proporción de pacientes. Para encontrar el método terapéutico adecuado para cada paciente en términos de tratamiento individualizado, deben realizarse pruebas que evalúen la función del eje HPA, como la prueba de dexametasona-hormona liberadora de corticotropina (Dex-CRH) o la prueba de supresión molecular con dexametasona (mDST). Este enfoque podría utilizarse para identificar a los pacientes adecuados para fármacos específicos dirigidos al eje HPA. Mientras tanto, varios fármacos con diferentes estrategias de tratamiento han logrado efectos positivos en el tratamiento de la depresión. Estos fármacos mejoraron no sólo los síntomas depresivos sino también las alteraciones del eje HPA y, en general, fueron bien tolerados. En particular, los antagonistas del receptor V1B, como el SSR149415/nelivaptán, y el antagonista del GR mifepristona ofrecieron resultados prometedores. Sin embargo, los antagonistas del FKBP51, que aún no se han probado en muestras clínicas, también obtuvieron resultados muy interesantes en modelos preclínicos de depresión y ansiedad. Además, el FKBP51 parece ser necesario para algunos de los efectos de la ketamina.
Para saber más:
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