Cerca de 40% dos doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) desenvolvem doença renal diabética, o que contribui para um risco cardiovascular e de mortalidade acrescido [1, 2]. Isto torna ainda mais importante a redução do risco renal, para além dos níveis de glicose no sangue e do risco cardiovascular. Isto é possível graças à ampla utilização de um inibidor SGLT-2 [3].
Canagliflozin (Invokana
®
) é o primeiro inibidor do SGLT-2 na Suíça que, para além de baixar a glicemia e prevenir eventos cardiovasculares, também pode ser utilizado para reduzir o risco de progressão para doença renal diabética em pacientes adultos com T2DM e albuminúria (ACR>300 mg/g) [3, 4].
Estudo CREDENCE mostra o efeito nefroprotector da canagliflozina
A expansão da indicação para canagliflozina é baseada no ensaio aleatório, duplo-cego e multicêntrico fase III CREDENCE envolvendo 4.401 pacientes que tinham doença renal crónica albuminúrica, ou seja, um risco renal muito aumentado, para além do T2DM [5]. A canagliflozina reduziu o risco do ponto final composto primário de insuficiência renal terminal, duplicação dos níveis de creatinina sérica e morte por causas cardiovasculares ou renais em 30% (HR 0,7; 95% CI: 0,59 – 0,82; P = 0,00001) em comparação com placebo após uma mediana de 2,62 anos [5]. Devido aos resultados positivos, o julgamento CREDENCE foi terminado mais cedo [5].
As análises de subgrupos do estudo CREDENCE implicam uma vasta gama de utilizações
Três análises secundárias do ensaio CREDENCE demonstraram que os efeitos benéficos da canagliflozina eram independentes da taxa de filtração glomerular inicial dos pacientes (eGFR), da presença de doença cardiovascular ou do nível de HbA1c de base [6-8]. Isto torna a canagliflozina adequada para uma ampla utilização numa vasta gama de grupos de doentes diabéticos.
A canagliflozina protege o coração e os rins em todos os subgrupos do eGFR
Os pacientes incluídos no ensaio CREDENCE tiveram uma vasta gama de resultados eGFR, com valores entre 20 e < 90 ml/min/1,73m2 [5]. Em todos os subgrupos de eGFR, a canagliflozina mostrou um benefício sobre o placebo em relação ao parâmetro composto primário bem como ao parâmetro composto renal (doença renal terminal, duplicação dos níveis de creatinina sérica e morte por uma causa renal) (Tabela 1) [6]. Um benefício absoluto particularmente grande foi observado em doentes com baixo índice de filtração glomerular (eGFR), ou seja, aqueles com maior risco [6].
Além disso, em todos os subgrupos de eGFR, o risco de complicações cardíacas graves (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou AVC, Tabela 1) e hospitalização por insuficiência cardíaca foi reduzido com canagliflozina em comparação com placebo [6]. Não foram observadas diferenças no perfil de segurança da canagliflozina, dependendo do eGFR [6].
| eGFR (ml/min/1,73m 2 ) |
30 – <45 | 45 – <60 | 60 – <90 | |||
| Canagliflozin | Placebo | Canagliflozin | Placebo | Canagliflozin | Placebo | |
| Ponto final composto primário 1 |
72.2 | 95.4 | 33.4 | 63.1 | 29.9 | 36.5 |
| HR 0.75
(95% CI: 0,59 – 0,95) |
HR 0,52
(95% CI: 0,38 – 0,72) |
HR 0,82
(95% CI: 0,60 – 1,12) |
||||
| P-valor para interacção: 0,11 | ||||||
| Complicações cardíacas graves 2 |
47.2 | 61.7 | 36.5 | 49.1 | 34.2 | 39.2 |
| HR 0.77
(95% CI: 0,57 – 1,03) |
HR 0.74
(95% CI: 0,53 – 1,04) |
HR 0.88
(95% CI: 0,65 – 1,19) |
||||
| P-valor para interacção: 0,57 | ||||||
Quadro 1: Eficácia da canagliflozina pelo subgrupo eGFR em eventos/1.000 pacientes-anos (adaptado de [6])
1
Doença renal em fase terminal, duplicação dos níveis de creatinina sérica e morte devido a uma causa cardiovascular ou renal.
A cangliflozina funciona na prevenção primária e secundária cardiovascular*.
O risco cardiovascular dos pacientes com doença renal crónica é considerado elevado independentemente da presença de doença cardiovascular anterior [7]. Essa canagliflozina pode efectivamente reduzir o risco de complicações cardíacas graves, tanto na prevenção primária como secundária, foi demonstrada por uma análise adicional de subgrupo do ensaio CREDENCE (Quadro 2) [7]. E o risco para o desfecho composto renal e o desfecho composto de morte cardiovascular (Tabela 2) e hospitalização por insuficiência cardíaca também foi comparativamente reduzido em ambos os grupos de doentes com canagliflozina [7].
| Prevenção primária | Prevenção secundária | |||
| Canagliflozin | Placebo | Canagliflozin | Placebo | |
| Ponto final composto primário 1 |
39.5 | 57.4 | 46.8 | 65.1 |
| HR 0,69
(95% CI: 0,54 – 0,88) |
HR 0,70
(95% CI: 0,56 – 0,88) |
|||
| P-valor para interacção: 0,91 | ||||
| Complicações cardíacas graves 2 |
22.0 | 32.7 | 55.6 | 65.0 |
| HR 0,68
(95% CI: 0,41 – 0,89) |
HR 0.85
(95% CI: 0,69 – 1,06) |
|||
| P-valor para interacção: 0,25 | ||||
Quadro 2: Eficácia da canagliflozina na prevenção primária e secundária em eventos/1.000 doentes-anos (adaptado de [7])
Os efeitos positivos com canagliflozina são independentes do nível de HbA1c
No início do estudo CREDENCE, os participantes tinham valores de HbA1c entre 6,5% e 12% [5]. O tratamento com canagliflozina reduziu o risco do parâmetro composto primário (Tabela 3) e o risco de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca e complicações cardíacas graves (Tabela 3) numa medida comparável, independentemente do nível de HbA1c de base [8]. Não foram encontradas diferenças no que respeita ao risco de efeitos adversos e outros acontecimentos de segurança [8].
| HbA1c | <7% | 7% – <8% | ≥8% | |||
| Canagliflozin | Placebo | Canagliflozin | Placebo | Canagliflozin | Placebo | |
| Ponto final composto primário 1 |
39.2 | 59.8 | 44.8 | 52.3 | 43.0 | 66.8 |
| HR 0,63
(95% CI: 0,41 – 0,98) |
HR 0.84
(95% CI: 0,63 – 1,13) |
HR 0,63
(95% CI: 0,51 – 0,79) |
||||
| P-valor para interacção: 0,277 | ||||||
| Complicações cardíacas graves 2 |
29.8 | 29.3 | 32.9 | 42.1 | 44.5 | 58.1 |
| HR 0,98
(95% CI: 0,56 – 1,71) |
HR 0.77
(95% CI: 0,55 – 1,09) |
HR 0,76
(95% CI: 0,61 – 0,96) |
||||
| P-valor para interacção: 0,633 | ||||||
Tabela 3: Eficácia da canagliflozina de acordo com o valor de base HbA1c em eventos/1.000 pacientes-anos (adaptado de [7, 8])
2
Morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral
Conclusão
A canagliflozina foi o primeiro inibidor do SGLT-2 para o qual se dispunha de um estudo de endpoint renal com CREDENCE [5]. Isto mostra que a canagliflozina não só tem efeitos cardioprotectores mas também nefroprotectores [5]. Os resultados de várias análises de subgrupos sugerem que um grande número de doentes com T2DM pode beneficiar de canagliflozina, independentemente do seu eGFR, da presença de doença cardiovascular prévia* ou do nível de base HbA1c [6-8].
* O Canagliflozin não está actualmente aprovado para a prevenção primária de eventos cardiovasculares (ver resumo actual das características do produto em www.swissmedicinfo.ch).
Literatura
- Afkarian M et al. Doenças renais e aumento do risco de mortalidade na diabetes tipo 2. J Am Soc Nephrol, 2013. 24(2): p. 302-8.
- Alicic RZ et al. Doença renal diabética: Desafios, Progressos, e Possibilidades. Clin J Am Soc Nephrol, 2017. 12(12): p. 2032-2045.
- Informação técnica actual Invokana
®
. www.swissmedicinfo.ch. - Lista de medicamentos para uso humano autorizados. Disponível em https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/services/listen_neu.html#-257211596. Último acesso: 23.09.2020.
- Perkovic V et al. Canagliflozina e Resultados Renais em Diabetes Tipo 2 e Nefropatia. N Engl J Med, 2019. 380(24): p. 2295-2306.
- Jardine MJ et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kideline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol, 2020. 31(5): p. 1128-1139.
- Mahaffey KW et al. Canagliflozina e Resultados Cardiovasculares e Renais em Diabetes Mellitus Tipo 2 e Doença Renal Crónica em Grupos de Prevenção Cardiovascular Primária e Secundária. Circulação, 2019. 140(9): p. 739-750.
- Cannon CP et al. Evaluating the Effects of Canagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease According to Baseline HbA1c, Including Those With HbA1c <7%: Resultados do Julgamento CREDENCE. Circulação, 2020. 141(5): p. 407-410.
Este artigo foi escrito com o apoio financeiro da Mundipharma Medical Company, Sucursal de Basileia.
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