A perda da função do canal regulador de condutância da fibrose cística transmembrana (CFTR) na fibrose cística resulta na formação de uma secreção altamente viscosa que leva a uma redução da folga mucociliar. Os doentes relatam tosse crónica e expectoração purulenta, bem como um aumento das infecções respiratórias. Atelectasia pode ocorrer devido a obstrução de secreção; outras complicações podem incluir pneumotórax ou hemoptise.
A perda da função do canal regulador de condutância da fibrose cística transmembrana (CFTR) na fibrose cística resulta na formação de uma secreção altamente viscosa que leva a uma redução da folga mucociliar. Isto favorece a colonização bacteriana, levando à inflamação e destruição do tecido pulmonar com subsequente insuficiência respiratória. Funcionalmente, à medida que a doença progride, existe normalmente um distúrbio de ventilação obstrutiva com hiperinflação. Os doentes relatam tosse crónica e expectoração purulenta, bem como um aumento das infecções respiratórias. As imagens mostram frequentemente bronquiectasias com muco com paredes brônquicas espessadas (Fig. 1). Atelectasia pode ocorrer devido a obstrução de secreção; outras complicações podem incluir pneumotórax ou hemoptise.
De acordo com estes sintomas, o tratamento da doença pulmonar centra-se na secretolise, terapia antibacteriana e anti-inflamatória.
Secretolysis
Moduladores CFTR: O canal CFTR é um canal aniónico para o cloreto e o bicarbonato. Esta proteína ligada à membrana é localizada no epitélio respiratório mas também no tracto gastrointestinal e em muitos outros órgãos. O primeiro modulador CFTR, ivacaftor, foi aprovado há 10 anos como a primeira terapia a afectar o defeito de base subjacente à fibrose cística (Tabela 1).
Ivacaftor
Os moduladores CFTR distinguem-se entre potenciadores e correctores. Os potenciadores, entre os quais o ivacaftor, aumentam a probabilidade de abertura do canal CFTR através da activação de mecanismos independentes do ATP. Consequentemente, estudos clínicos mostraram um efeito em mutações em que o canal iónico CFTR está presente na membrana celular, mas a probabilidade de abertura precisa de ser aumentada. O VEF1 aumentou 10,6% em pacientes com pelo menos uma mutação G551D (c.1652G>A). A probabilidade de ter uma exacerbação pulmonar diminuiu em 55%, e a qualidade de vida e o peso aumentaram.
Estes resultados conduziram à aprovação do ivacaftor em 2012 para as mutações de portas, que são raras, no entanto, pelo que cerca de 7% dos doentes com FC puderam receber o medicamento. Estudos de registo da Grã-Bretanha e dos EUA mostram que os efeitos positivos ainda são detectáveis 4 e 5 anos após o início da terapia.
Lumacaftor
Em cerca de 50% dos doentes com FC, a mutação F508del é homozigotos. Neste grupo muito grande, a terapia com ivacaftor não se tinha revelado eficaz. Estudos da fase 2 indicaram que uma combinação de ivacaftor com lumacaftor poderia produzir uma melhoria clínica. Lumacaftor pertence aos correctores CFTR. Aumenta a quantidade de proteína CFTR na membrana celular, alterando o processamento na célula.
Em estudos da fase 3, esta terapia combinada mostrou um efeito significativo, embora menor do que o efeito do ivacaftor sobre as mutações dos comedouros. O VEF1 aumentou 3% de pontos e as exacerbações diminuíram 30%. Esta terapia foi aprovada para este grupo de doentes em 2016.
Tezacaftor
Dois anos mais tarde, foram publicados dados sobre outro modulador CFTR, o corrector tezacaftor em combinação com ivacaftor. Num estudo da fase 3 controlado por placebo em pacientes com mutação homozigotos F508del, o tratamento combinado de tezacaftor e ivacaftor mostrou superioridade com um aumento de 4% de pontos no VEF1. Mais uma vez, a taxa de exacerbações pulmonares foi 35% mais baixa do que no grupo de placebo. O efeito foi assim comparável ao do Orkambi em F508del pacientes homozigotos.
Outro estudo comparou a eficácia em pacientes que tinham F508del e outra mutação CFTR com função residual. Estes pacientes foram divididos em três grupos, com um grupo a receber tezacaftor em combinação com ivacaftor, o segundo grupo a receber apenas ivacaftor e o terceiro grupo a receber um placebo. Ambos os grupos de tratamento eram superiores ao grupo placebo em termos de VEF1. Só o Ivacaftor levou a um aumento de 4,7%, o tratamento combinado chegou mesmo a atingir um aumento de 6,8% pontos.
Com base nestes resultados, o tratamento combinado foi aprovado tanto para pacientes homozigotos F508del como para pacientes que têm F508del e outra mutação CFTR com função residual.
Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
Outro grande passo na melhoria da terapia é evidente nos ensaios clínicos sobre a eficácia da combinação tripla de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Num estudo controlado por placebo publicado em 2019, foram estudados pa-tients que tinham uma F508del e outra mutação CFTR com função mínima (aproximadamente 200 mutações diferentes).
Os resultados deste estudo excederam claramente as conclusões anteriores. A função pulmonar mostrou um aumento do VEF1 após apenas 2 semanas de terapia, que se manteve estável em 13,6% até à semana 24, e a taxa de exacerbações pulmonares foi reduzida em 60%. A qualidade de vida dos pacientes aumentou significativamente (18,1 pontos no CFQ-R), tal como o seu peso (IMC +1,3). Para avaliar a função do CFTR durante a terapia, foram realizados testes de suor. Houve uma queda significativa de 40 mmol/l na concentração de cloreto de suor, que é patologicamente aumentada na fibrose cística, de modo que muitos pacientes já não estavam acima do limite de 60 mmol/l, que é necessário para o diagnóstico de fibrose cística.
A eficácia da combinação tripla foi adicionalmente testada em pacientes homozigotos de F508del. A terapia Tezacaftor e ivacaftor serviu de controlo neste estudo, que durou apenas 4 semanas. A combinação tripla foi claramente superior à terapia com tezacaftor e ivacaftor, o VEF1 aumentou em 10% pontos, e houve também claras vantagens na qualidade de vida e no teor de cloreto do teste do suor (fig. 2) .
A terapia com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor é geralmente bem tolerada. Os eventos adversos que ocorreram mais frequentemente no grupo verum do que no grupo placebo durante o ensaio clínico foram erupções cutâneas (10%), aumento das enzimas hepáticas (10%), dores de cabeça e diarreia. 1% dos doentes interromperam a terapia devido a acontecimentos adversos.
Os moduladores CFTR devem ser tomados com uma refeição contendo gordura. Os doentes não devem comer toranjas ou laranjas amargas nem tomar erva de São João devido às interacções, e a dosagem deve ser ajustada no caso de utilização simultânea de inibidores de CYP3A moderados ou fortes (por exemplo, antifúngicos azóicos, antidepressivos).
O custo da terapia com moduladores CFTR é de CHF 12.000-17.000 por mês. A indicação, iniciação e monitorização da terapia deve, portanto, ser realizada por um centro com experiência no tratamento da fibrose cística.
Por trás destes muitos números impressionantes encontra-se uma mudança fundamental na qualidade de vida e na perspectiva de vida na vida quotidiana. Muitos pacientes já não têm tosse ou expectoração, sintomas que antes eram companheiros constantes. Embora não haja dados sobre a evolução a longo prazo da doença, pode assumir-se que a esperança de vida é significativamente aumentada por estes medicamentos.
No entanto, a medicação não funciona igualmente em todos os pacientes e os pacientes com pulmões gravemente destruídos continuam a ter a função pulmonar prejudicada. A terapia não é aprovada para aproximadamente 10% dos pacientes e aproximadamente 1-2% dos pacientes interrompem a terapia devido a intolerâncias. Por conseguinte, outras formas de terapia continuam a ser importantes.
Dornase alfa: No contexto da inflamação das vias respiratórias, o ADN é libertado através da desintegração de granulócitos. Dornase alfa clivia o ADN e assim reduz a viscosidade da secreção. Em ensaios clínicos, isto resultou numa redução das exacerbações pulmonares e numa melhoria da função pulmonar.
Salina hipertónica e manitol: Um efeito osmótico leva a uma redução da viscosidade da expectoração após inalação de salina hipertónica ou manitol, resultando numa melhor depuração mucociliar. Para evitar a obstrução das vias aéreas, deve ser utilizado um broncodilatador antes da inalação.
Fisioterapia e desporto: A fisioterapia e o desporto fazem parte da terapia de base, embora não existam estudos clínicos suficientes para provar a sua eficácia. A terapia envolve a aprendizagem de técnicas para melhorar a depuração mucociliar, optimização da técnica de tosse e inalação, mobilização do peito, e treino de força e resistência.
Terapias antibióticas
Staphylococcus aureus: Em crianças e adolescentes, Staphylococcus aureus é o germe mais frequentemente detectado nas secreções brônquicas. Não existe uma estratégia uniforme para tratar este germe. Há indícios de que há um aumento da inflamação das vias respiratórias por este germe e que, portanto, tem um significado para o curso da doença. Uma tentativa de erradicação com antibióticos orais é, portanto, muitas vezes realizada, especialmente em crianças, mesmo no caso de detecção assintomática. Em caso de detecção sintomática, a antibioticoterapia oral durante 2-3 semanas deve ser dada em qualquer caso.
Com o aumento da idade, são frequentemente observadas provas crónicas de Staphylococcus aureus. Contudo, a terapia estafilocócica a longo prazo só deve ser considerada em casos excepcionais, por exemplo, exacerbações pulmonares frequentes, pois há indicações de que esta terapia leva a um aumento da evidência de Pseudomonas.
Pseudomonas aeruginosa: Com o aumento da idade, a frequência de detecção de Pseudomonas aeruginosa e outros germes gram-negativos nas secreções brônquicas aumenta. Aproximadamente 30% dos doentes de 18 anos e 75% dos doentes de 45-49 anos são cronicamente colonizados com este germe. Uma vez que nem todas as novas detecções de germes são acompanhadas de uma deterioração clínica, as amostras de esfregaço de garganta ou saliva devem ser examinadas rotineiramente cerca de 4x/ano. A detecção de Pseudomonas aeruginosa requer um longo período de incubação, pelo que se deve assegurar que o laboratório microbiológico preenche os requisitos adequados.
Na primeira detecção de Pseudomonas aeruginosa, é indicada a antibioticoterapia inalatória para a erradicação, independentemente dos sintomas clínicos. Estão disponíveis protocolos diferentes e equivalentes para este fim:
- Tobramycin 2× 300 mg durante 4 semanas
- Colistina 2× 1 milhão UI durante 3 meses em combinação com ciprofloxacina 750 mg 2× 1 durante 3 semanas.
- Lisado de Aztreonam 3× 75 mg durante 4 semanas.
A erradicação é considerada bem sucedida se 6 controlos subsequentes forem negativos. Isto é bem sucedido em cerca de 80% dos casos.
Diz-se que existe colonização crónica Pseudomonas aeruginosa se mais de metade dos 6 controlos em 12 meses forem positivos. Neste caso, recomenda-se a terapia de inalação permanente de antibióticos como tratamento de supressão. A inalação resulta em níveis de expectoração mais elevados do que a administração de i.v. e tem uma toxicidade mais baixa. Broncoconstrição após inalação pode ser combatida por broncodilatadores. Estão também disponíveis inalações de pó. Embora a inalação conduza à tosse mais frequentemente do que a inalação húmida, o tempo de inalação reduzido é uma vantagem clara para muitos pacientes.
Estão disponíveis os seguintes antibióticos inalados:
Inalação de pó:
- Colistina 2× 1 cápsula dura uma cápsula de 125 mg continuamente
- Tobramycin 2× 4 cápsulas duras à 28 mg 28 dias on/off
Inalação húmida:
- Lisado de Aztreonam 3× 75 mg. 28 dias on/off
- Colistin 2× 1(-2) milhões de UI contínuos
- Levofloxacina 2× 240 mg 28 dias on/off (a partir do 18º ano)
- Tobramycin 2× 80/160/170/300 mg contínuo ou 28 dias on/off
Exacreção pulmonar
Uma e outra vez, os pacientes sofrem exacerbações pumonais apesar do tratamento de supressão. Estes são normalmente caracterizados por vários dos seguintes sintomas:
- Aumento da tosse
- aumento da dispneia
- Alteração do volume e cor da saliva
- Febre
- Sentimento de doença, fadiga
- Perda de peso
- Queda no VEF1 por >10%
- Aumento das alterações radiológicas
A exacerbação pulmonar pode ser tratada pela intensificação da terapia inalatória, pela antibioticoterapia oral ou pela antibioticoterapia intravenosa.
Ciprofloxacina e levofloxacina estão disponíveis como drogas orais, pseudomonas-activas. Ao prescrever, deve ser considerado o risco de tendinite ou mesmo ruptura dos tendões.
A terapia intravenosa é geralmente administrada como uma terapia combinada durante 14 dias. As drogas mais usadas são ceftazidima, meropenem e piperacilina/tazobactam, que são combinadas com um aminoglicosídeo – geralmente tobramicina. Dependendo do antibiograma, podem ser utilizados mais antibióticos em caso de resistência aumentada e falta de efeito das terapias padrão.
Terapia anti-inflamatória
As medidas de secretólise e as terapias antibióticas conduzem a uma redução da inflamação. Outra terapia anti-inflamatória é o tratamento com azitromicina. O antibiótico macrolídeo leva a uma melhoria da função pulmonar e a uma redução das exacerbações como terapia a longo prazo.
A terapia de alta dose com ibuprofeno mostrou efeitos positivos em ensaios clínicos, mas não se estabeleceu na prática clínica devido a preocupações sobre os efeitos secundários gastrointestinais ou renais.
Os esteróides inalados podem fazer parte da terapia em doentes com asma brônquica coexistente. O uso geral na fibrose cística não é indicado. O mesmo se aplica à terapia com esteróides orais, que só é utilizada em doentes com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA).
Transplante pulmonar
Em casos de função pulmonar gravemente afectada, o transplante pulmonar é uma forma de melhorar a qualidade de vida e o prognóstico a longo prazo. Uma apresentação no centro de transplante deve ser considerada nos seguintes casos:
- FEV1<30% ou no caso de um rápido declínio na função pulmonar
- exacerbações pulmonares frequentes, esp. para tratamento de cuidados intensivos
- Pneumotóraxes recorrentes
- hemoptise repetida
A nível internacional, 15% dos transplantes pulmonares são realizados para fibrose cística. Pode assumir-se que este número irá diminuir significativamente devido às melhores opções terapêuticas fornecidas pelos moduladores CFTR.
Polipose nasi e sinusite crónica
Muitos doentes com fibrose cística sofrem de sinusite crónica e polipose nasi. A angústia causada pela obstrução nasal, dor acima das passagens nasais e capacidade reduzida de olfacto é muitas vezes bastante significativa.
Como terapia local conservadora, a irrigação nasal com NaCl 0,9% para a remoção de secreções e crostas está em primeiro lugar. Os dispositivos de inalação, alguns dos quais também geram uma vibração para conseguir uma melhor deposição nos seios nasais, também podem ser utilizados. Os esteróides tópicos são particularmente eficazes para os pólipos nasais associados a alergias, e um ensaio de terapia é apropriado em doentes com fibrose cística, embora a inflamação neutrofílica seja geralmente a principal preocupação. Temática α-simpaticomimética deve ser utilizada com pouca frequência devido à taquifilaxia.
O efeito dos moduladores CFTR sobre a polipose nasi não foi investigado nos estudos centrais. Estudos entretanto publicados mostram que há também uma redução significativa de queixas nesta área.
Se os sintomas não melhorarem satisfatoriamente com uma terapia conservadora, é possível um tratamento cirúrgico. No entanto, a recorrência é muito comum após a remoção do pólipo sozinho.
Insuficiência pancreática exócrina, pancreatite recorrente
Aproximadamente 85% dos doentes com FC têm uma insuficiência pancreática exócrina. As dores abdominais resultantes, fezes volumosas e mal cheirosas com depósitos de gordura e desnutrição são um sintoma principal precoce da doença. A insuficiência pancreática exócrina está normalmente presente à nascença. A terapia consiste na substituição de enzimas pancreáticas na hora das refeições.
A pancreatite recorrente ocorre em cerca de 20% dos doentes que não têm insuficiência pancreática exócrina. Estes são frequentemente pacientes que têm um curso bastante suave em termos de doença pulmonar.
O tratamento da pancreatite é sintomático. Os relatórios de casos individuais sugerem que os moduladores CFTR podem ter uma influência positiva na ocorrência de pancreatite. Por outro lado, foi descrita a ocorrência de pancreatite após o início da terapia moduladora CFTR.
Complicações Hepatobiliares
Em cerca de 40% dos doentes, desenvolve-se fibrose biliar focal, que progride para cirrose em cerca de 20% destes doentes. As opções terapêuticas são muito limitadas. O ácido ursodeoxicólico é recomendado nas directrizes europeias, mas os dados são fracos. Em casos individuais, um transplante de fígado pode tornar-se necessário. A forma como os moduladores CFTR influenciam o desenvolvimento da fibrose ou cirrose ainda não é conhecida.
Malignidades
Os doentes com fibrose cística têm um risco acrescido de tumores gastrointestinais. A realização de uma colonoscopia como exame preventivo é portanto recomendada a partir dos 40 anos de idade.
Diabetes mellitus
A prevalência da diabetes mellitus na fibrose cística aumenta significativamente com a idade e é de cerca de 30% aos 30 anos de idade.
O tratamento é geralmente com insulina. Um ensaio clínico mostrou que, pelo menos nos primeiros dois anos após o diagnóstico, a terapia oral com repaglinida não é inferior à insulinoterapia. A medida em que a terapia moduladora CFTR influencia o desenvolvimento da diabetes mellitus não pode ser avaliada de forma conclusiva. Também aqui existem relatórios individuais positivos.
Infertilidade masculina
98% dos homens com fibrose cística são inférteis devido à aplasia bilateral congénita do vaso deferente (CBAVD) que ocorre prenatalmente e leva à azoospermia. Uma vez que a produção de esperma é geralmente preservada, o esperma pode ser obtido a partir do testículo ou epidídimo e utilizado para inseminação intra-uterina (IUI), fertilização in vitro (IVF) ou injecção intracitoplasmática de esperma (ICSI).
Aspectos ginecológicos em doentes com FC
Nos doentes com fibrose cística, a fertilidade é apenas ligeiramente reduzida, isto é, devido ao aumento da viscosidade da secreção cervical. Numerosos relatórios de casos sugerem que a normalização da viscosidade através de tratamento com moduladores CFTR leva a uma melhoria da fertilidade.
Se a terapia com um modulador CFTR deve ser continuada em caso de gravidez deve ser esclarecida em cada caso individual. Os moduladores CFTR atravessam a barreira placentária, mas os efeitos negativos sobre a criança não foram descritos. As experiências com animais também não revelaram indícios de danos.
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