5α- Os inibidores da redutase reduzem o volume da próstata e os sintomas associados. Possíveis efeitos secundários são disfunções sexuais e distúrbios depressivos. Pensa-se que os esteróides neuroactivos desempenham um papel importante neste contexto, mas os mecanismos exactos ainda não são claros. Em estudos com animais, foram mostradas alterações relevantes no sistema dopaminérgico após tratamento com finasterida. A depressão, especialmente a anedonia, está associada à disfunção dos processos dopaminérgicos.
A prevalência da hiperplasia benigna da próstata (BPH) em homens com 50-70 anos de idade é de 50-75%, e cerca de 80% naqueles com mais de 70 anos [1]. A terapia depende dos sintomas e da fase da doença. As opções de tratamento com medicamentos incluem fitoterapêutica (por exemplo, extractos de palmeira serrada) e selectivos α-bloqueadores, antiandrogénicos ou inibidores de redutase 5α (5-ARIs). Os efeitos das 5-ARIs (por exemplo finasterida) baseiam-se numa queda acentuada da concentração de 5α-dihidrotestosterona (DHT) devido a um bloqueio irreversível da 5α-reductase nos órgãos sexuais, no cérebro, na pele bem como noutros órgãos e tipos de tecidos [2]. Isto tem o efeito de impedir a conversão da testosterona em androgénio mais forte dihidrotestosterona e de bloquear os esteróides neuroactivos depressores (por exemplo, alopregnanolona, androsterona) [2]. 5-ARIs devem ser tomadas durante pelo menos 6-12 meses. Para além dos efeitos terapêuticos desejados, tais como a redução da próstata e a melhoria dos sintomas de micturição, podem existir sintomas de acompanhamento, tais como disfunções sexuais e distúrbios depressivos. Numa análise secundária, Saengmearnuparp et al. investigou o estado actual do conhecimento sobre a relação entre a 5-ARI e a depressão (caixa) . O que se segue é um excerto dos resultados.
Alterações dependentes da dose e do tempo no modelo animal
Como mostram estudos experimentais em roedores, as disfunções do sistema dopaminérgico e as modificações do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal estão entre as alterações desencadeadas por 5-ARI [4,5]. Em contraste com os efeitos agudos, a finasterida provocou uma modificação da dose e do comportamento dependente do tempo em ratos Wistar machos adultos de [4,5] quando tratados durante 24 h a 7 dias e durante ≥14 dias em experiências com animais. Os resultados de estudos em ratos C57BL/6N mostraram que os níveis de DHT cerebral foram significativamente reduzidos num grupo tratado com finasterida durante 24 h a 7 dias, mas os níveis de testosterona cerebral não se alteraram [6].
Em ratos Sprague-Dawley machos, ≥14 dias de tratamento com finasterida de baixa dose não tiveram efeitos significativos na concentração de produtos de redutase 5α, tais como diidroprogesterona (DHP), tetraidroprogesterona (THP) e diidrotestosterona (DHT), indicando processos compensatórios [7]. Os níveis de DHT de plasma no grupo tratado com finasterida, no entanto, foram significativamente reduzidos [7].
Descobertas animais sobre processos dopaminérgicos
A administração prolongada de finasterida reduziu as concentrações de dopamina e os seus metabolitos em diferentes regiões do cérebro no modelo do rato [8]. Estes resultados só foram observados no grupo finasteride durante a adolescência ou o período de aumento da testosterona. Os níveis de dopamina, ácido dihidroxifenilacético e ácido homovanilico no núcleo do caudato, putamen e acumbens do núcleo foram também significativamente reduzidos. Além disso, foi observada uma redução na expressão de mRNA e proteínas de tirosina hidroxilase nas áreas substantia nigra e ventral tegmental destes ratos. Os efeitos da finasterida sobre o sistema dopaminérgico observados em experiências em animais estão resumidos na Figura 1 [8]. Globalmente, os resultados sugerem que uma diminuição do DHT, o principal metabolito androgénico, durante um período de aumento da testosterona pode ser uma das causas das alterações do sistema dopaminérgico. Foi também documentado que as alterações noutros esteróides neuroactivos tais como a testosterona, o estrogénio e o glicocorticóide, através da modulação da sinalização dopaminérgica em ratos adolescentes, representam um risco de sinalização dopaminérgica em ratos adolescentes [9].
Hipocampo: redução da neurogénese e aumento da neuroinflamação
Outro mecanismo para explicar sintomas depressivos após tratamento com 5-ARIs é a redução da neurogénese no hipocampo. Além disso, o tratamento com finasterida foi associado a um aumento das citocinas pró-inflamatórias na região hipocampal [12,13]. De acordo com dados pré-clínicos e clínicos, existe uma ligação entre a neuroinflamação e as tendências comportamentais depressivas [10,11].
Com base nos estudos acima mencionados e outros, os autores deduzem o seguinte: A neuroinflamação devida à administração de finasterida causa uma redução da neurogénese e, subsequentemente, leva a sintomas depressivos. A neuroinflamação induzida por finasterida altera os processos dopaminérgicos e a síntese de serotonina, o que promove o comportamento depressivo [14]. Além disso, os autores mencionam que há provas de que a finasterida promove a disbiose intestinal, influenciando assim a inflamação sistémica. Assim, a finasterida levou a um aumento da estirpe de Bacteroidetes no intestino com uma duração de tratamento de 24 h a 7 dias e tratamento por ≥14 dias. A disbiose da microbiota intestinal tem sido associada a comportamentos semelhantes à depressão em ratos [8,14].
Literatura:
- Saengmearnuparp T, et al: A ligação de inibidores de 5-alfa redutase ao desenvolvimento da depressão. Biomed Pharmacother 2021; 143: 112100. doi: 10.1016/j.biopha.2021.
- “Crescimento de cabelo com consequências: Um tratamento finasteride bem sucedido pode levar a problemas permanentes”, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2018/daz-16-2018/haarwuchs-mit-folgen, (último acesso 05.09.2022)
- Traish AM: Síndrome pós-finasterida: um desafio ultrapassável para os clínicos. Fertil Steril 2020; 113 (1): 21-50.
- Sasibhushana RB, et al: A administração repetida de finasterida induz um comportamento semelhante à depressão em ratos adultos do sexo masculino. Behav Brain Res 2019; 365: 185-189.
- Li L, et al: sistema dopaminérgico cerebral inibido por Finasteride e comportamentos em campo aberto em ratos adolescentes do sexo masculino, CNS Neurosci Ther 2018; 24 (2): 115-125.
- Römer B, et al: Finasteride treatment inhibits adult hippocampal neurogenesis in male mice, Pharmacopsychiatry 2010; 43 (5): 174-178.
- Giatti S, et al.: Efeitos do tratamento subcrónico com finasterida e retirada nos níveis de esteróides neuroactivos e seus receptores no cérebro do rato macho. Neuroendocrinologia 2016; 103 (6): 746-757.
- Yu M, et al: Variações na microbiota intestinal e fenótipo metabólico fecal associadas à depressão por sequência de genes 16S rRNA e metabolismo baseado em LC/MS. J Pharm Biomed Anal 2017; 138: 231-239.
- Sinclair D, et al.: Impactos do stress e das hormonas sexuais na neurotransmissão de dopamina no cérebro adolescente. Psicofarmacologia 2014; 231 (8): 1581-1599.
- Snyder JS, et al: Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behaviour, Nature 2011; 476 (7361): 458-461.
- Malberg JE, et al: Chronic antidepressive treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus, J. Neurosci 2000; 20 (24): 9104-9110.
- Diviccaro S, et al: O tratamento de ratos machos com finasterida, um inibidor da enzima 5alpha-reductase, induz efeitos duradouros no comportamento depressivo, neurogénese hipocampal, neuroinflamação e composição de microbiota intestinal. Psiconeuroendocrinologia 2019; 99: 206-215.
- Felger JC, Treadway MT: Efeitos da inflamação na motivação e actividade motora: papel da dopamina, Neuropsicofarmacologia 2017; 42 (1): 216-241.
- Troubat R, et al: Neuroinflammation and depression: a review, Eur J Neurosci 2021; 53 (1): 151-171.
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