Os cientistas do Instituto Helmholtz de Würzburg para Investigação de Infecções com base no RNA (HIRI) e do Centro Helmholtz para Investigação de Infecções (HZI) em Braunschweig demonstram pela primeira vez como a ZAP, uma proteína da defesa imunitária humana, inibe o mecanismo de multiplicação do coronavírus SRA-CoV-2 e pode reduzir a carga viral 20 vezes. Os resultados foram publicados na revista Nature Communications. Eles podem ajudar a desenvolver agentes antivirais na luta contra a pandemia.
O SARS-CoV-2 e outros vírus cujo material genético consiste em ácidos ribonucleicos (RNA) utilizam um truque de propagação chamado “ribosomal read frame shift” programado. No processo, estes vírus provam ser mestres da manipulação: penetram nas células hospedeiras e desviam o processo que as células aí usam para ler informação genética de um RNA mensageiro e produzir proteínas. Os vírus mudam a direcção de leitura: isto permite-lhes produzir as suas próprias proteínas e multiplicarem-se.
Na busca de formas de parar este truque de propagação no coronavírus SARS-CoV-2, os investigadores do HIRI identificaram agora um factor de restrição chamado ZAP. ZAP (do inglês: Zinc Finger Antiviral Protein) já é conhecida como uma proteína imunomoduladora e antiviral: “ZAP é uma molécula multifuncional na defesa imunitária que pode acalmar uma resposta imunitária excessiva e desligar a actividade viral”, explica Jun. Prof. Neva Caliskan, líder do grupo de investigação no HIRI e chefe do estudo.
Diminuição acentuada da carga viral
Ainda não foi investigado se e como proteínas como o ZAP interferem com a deslocação do quadro de leitura de ribossomas do SARS-CoV-2. “A mudança de quadro de leitura tornou-se evolutivamente estabelecida como o núcleo da replicação viral. E é exactamente isto que faz dele um alvo atractivo de drogas”, diz Matthias Zimmer, um dos dois primeiros autores do estudo. “Curiosamente, pudemos demonstrar que o ZAP se liga ao RNA viral que desencadeia a mudança do quadro de leitura”, acrescenta o estudante de doutoramento HIRI do grupo de investigação Caliskan “Mecanismos de Recodificação em Infecções”.
“A ZAP interfere com a dobragem estrutural do RNA coronavírus e interrompe o sinal que o SARS-CoV-2 envia para induzir as células hospedeiras a produzir as suas enzimas de replicação”, diz a estudante de doutoramento do HIRI Anuja Kibe, segundo primeiro autor do estudo, descrevendo o efeito antiviral da proteína. E mais: Em colaboração com investigadores do HZI em Braunschweig, que o HIRI fundou juntamente com a Universidade Julius Maximilians de Würzburg, a equipa conseguiu demonstrar que as células hospedeiras com um nível ZAP aumentado têm uma redução de aproximadamente 20 vezes na quantidade de vírus. A ocorrência frequente – ou ausência – da proteína poderia assim ser também um indicador de se uma infecção por corona tem um curso suave ou severo.
É necessária mais investigação para compreender plenamente os mecanismos moleculares por detrás disto. Mas já os resultados do estudo são extremamente promissores: “Os nossos resultados dão-nos esperança de que o ZAP possa ser utilizado como modelo para desenvolver novos agentes antivirais potenciais”, diz Caliskan.
Sobre o ZAP no estudo actual
A chamada proteína antiviral do dedo de zinco (ZAP) é uma proteína multifuncional da defesa imunitária e inibe a replicação de certos vírus. Ocorre de forma curta (ZAP-S) e longa (ZAP-L). Os efeitos descritos nos estudos actuais referem-se ao ZAP-S.
Publicação original:
Zimmer M, Kibe A, Rand U, Pekarek L, Ye L, Buck S, Smyth R, Cicin-Sain L, Caliskan N. A isoforma curta da proteína antiviral hospedeira ZAP actua como um inibidor da alteração da estrutura do ribossoma programada SARS-CoV-2. Nature Communications, 10.12.2021. DOI: 10.1038/s41467-021-27431-0
