Aspergillus fumigatus é um molde comum que é relativamente inofensivo se se tiver um bom sistema imunitário. No entanto, em pessoas cujo sistema imunitário está gravemente enfraquecido – por exemplo após quimioterapia ou transplantes de medula óssea – pode causar infecções graves, mesmo fatais. Aspergillus fumigatus também pode afectar a função pulmonar em conjunto com a COVID ou infecção por influenza.
As infecções manifestam-se tipicamente como aspergilose pulmonar invasiva (IPA). Células imunitárias adaptativas e inatas que respondem a A. fumigatus respondem, estão presentes no repertório endógeno dos doentes com IPA, mas são raros e não podem ser isolados e expandidos de forma consistente para imunoterapia adaptativa. Os investigadores de Würzburg têm, por conseguinte, concebido geneticamente as células T do receptor de antigénio quimérico A. fumigatus específico (Af-CAR) e demonstrado a sua capacidade de conferir reactividade antifúngica em modelos pré-clínicos in vitro e in vivo [1].
Através da modificação genética, a própria defesa imunitária do organismo contra este tipo de bolor é melhor activada e mais eficazmente protegida. Com os receptores quiméricos de antigénios (CAR), as células T podem reconhecer melhor a estrutura específica do molde e destruí-lo, libertando certas substâncias endógenas mensageiras.
O desenvolvimento e implementação clínica das terapias celulares CAR-T tem sido estabelecido há anos em doenças tumorais. As células imunitárias dos doentes são reprogramadas para as equipar especificamente para destruir células cancerígenas. O receptor de antigénio quimérico ajuda as células T a reconhecer e eliminar as células cancerígenas. No entanto, as células T com os CARs específicos de Aspergillus fumigatus (Af-CARs) não só actuam directamente contra o fungo, mas também indirectamente. Assim, foi observado em modelos laboratoriais pré-clínicos que as células Af-CAR-T são capazes de alcançar o local de infecção fúngica e controlar o recrutamento e activação de células adicionais do sistema imunitário do corpo. Em particular, as células Af-CAR-T activam os macrófagos e assim aumentam o efeito do sistema imunitário contra o bolor, escrevem os autores.
Maior eficácia antifúngica
Os cientistas geraram um CAR visando o domínio AB90-E8, que reconhece um antigénio proteico conservado na parede celular de A. fumigatus hyphae. As células T que expressam as estirpes de A. fumigatus reconhecidas e isoladas clinicamente e exerceram um efeito antifúngico directo contra A. fumigatus hyphae.
Especificamente, as células CD8+ Af-CAR-T libertaram perforina e granzyme B e danificaram A. fumigatus hyphae. As células CD8+ e CD4+ Af-CAR-T produziram citocinas que activaram macrófagos para aumentar o efeito antifúngico. Num modelo in vivo do IPA em ratos imunocomprometidos, células CD8+ Af-CAR-T activadas células imunitárias inatas e carga fúngica reduzida no pulmão. A transferência adaptativa de células CD8+ Af-CAR-T resultou numa maior eficácia antifúngica em comparação com as células CD4+ Af-CAR-T e numa melhor sobrevivência global.
Globalmente, o estudo ilustra o potencial das células T geneticamente modificadas para o tratamento de doenças infecciosas agressivas que são difíceis de controlar com a terapia antimicrobiana convencional e apoia o desenvolvimento clínico da terapia celular Af-CAR-T para o tratamento do IPA- Os investigadores de Würzburg querem agora implementar e avaliar a terapia celular Af-CAR-T para o tratamento de infecções causadas por Aspergillus fumigatus nos ensaios clínicos iniciais.
Literatura:
- As células CAR T que visam Aspergillus fumigatus são eficazes no tratamento da aspergilose pulmonar invasiva em modelos pré-clínicos. Journal Science Translational Medicine 2022; doi: 10.1126/scitranslmed.abh1209.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2022, 4(4): 25
