As infecções das vias respiratórias inferiores (IRL) causadas pelo vírus sincicial respiratório (RSV) contribuem significativamente para a morbilidade e mortalidade em bebés de 0-1 anos de idade. Embora exista uma associação bem documentada entre RSV-LRTI e a doença sibilante subsequente, ainda não está claro se a associação é causal.
Os cientistas liderados pelo Dr Steven M. Brunwasser do Centro Médico da Universidade de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, encarregaram-se de analisar e avaliar a força das provas de um efeito causal do RSV-LRTI sobre as doenças crónicas subsequentes do sibilo, tais como a asma brônquica, as chamadas “doenças do sibilo“, . Para tal, realizaram uma revisão sistemática e uma meta-análise de estudos observacionais que investigaram a associação entre RSV-LRTI e a subsequente doença sibilante (estudos de exposição), por um lado, e de estudos que avaliaram a associação entre imunoprofilaxia RSV e a subsequente doença sibilante (estudos de imunoprofilaxia), por outro. Todas as variantes de doenças sibilantes foram combinadas num único resultado que geralmente se refere à asma ou a qualquer outra doença respiratória com sintomas de sibilância.
Embora as meta-análises não possam resolver a questão da causalidade, podem ajudar a avaliar o peso da prova da causalidade. Se for bem sucedida, seria de esperar que uma prevenção eficaz do RSV-LRTI pudesse provavelmente reduzir o peso da doença crónica.
Três modelos desenvolvidos
Os investigadores apresentaram três modelos possíveis para a ligação estabelecida entre o RSV-LRTI e a doença do sibilo (Fig.1). No primeiro modelo, o RSV-LRTI é um dos vários factores causadores de uma doença sibilante subsequente. (Fig. 1A). O segundo é um modelo não-causal no qual a susceptibilidade pré-existente a doenças respiratórias promove tanto o RSV-LRTI como a subsequente doença sibilante. (Fig. 1B). Neste modelo, a susceptibilidade a doenças respiratórias pré-existentes é devida a factores hereditários e a influências ambientais precoces. Pesquisas anteriores mostraram que as crianças que desenvolvem RSV-LRTI têm uma função pulmonar pré-existente mais fraca (uma característica altamente hereditária), o que as poderia tornar susceptíveis tanto a doenças graves em resposta à infecção por RSV como a doenças sibilantes. No terceiro modelo, a associação deve-se em parte a um efeito causal e em parte à influência confusa da susceptibilidade pré-existente a doenças respiratórias (Fig. 1C).
Entre os estudos de exposição a RSV-LRTI, OU mostrou que as crianças expostas a RSV-LRTI eram 3,39 vezes mais propensas a ter uma doença sibilante subsequente (95% CI 2,72-4,24). O BO manteve-se positivo quando a análise foi limitada a efectuar estimativas de RSV-LRTI sobre os resultados da asma medidos aos 6 anos de idade ou mais (41 estimativas de 14 estudos, BO 2,64; 95% CI 1,75-3,98).
No modelo dos investigadores, as estimativas de efeito para a associação entre RSV-LRTI e doença sibilante diferiram dependendo se as estimativas foram ajustadas para influências genéticas (b 0,53; 95% CI 0,04-1,02). Como visto na Figura 2 , a média ajustada OR (aOR) era significativamente menor quando as estimativas contabilizavam influências genéticas (n=77, aOR 2,45; 95% CI 1,23-4,88) em comparação com as que não o faziam (n=52, aOR 4,17; 95% CI 2,36-7,37).
Esta diferença atingiu significância estatística e mostra que as influências genéticas devem definitivamente ser tidas em conta na análise da causalidade potencial. Sem surpresas, estes parecem desempenhar um papel no desenvolvimento de doenças sibilantes com ou sem infecção adicional por RSV. Provavelmente nunca será possível separar completamente as várias causas para o desenvolvimento da asma brônquica, por exemplo, e o seu respectivo significado, devido ao preconceito confuso que os autores do estudo também descrevem.
Resultado sóbrio
Embora não se possa excluir um efeito causal do RSV-LRTI sobre a doença sibilante subsequente, nenhum dos modelos apoiou a assunção da causalidade. Em primeiro lugar, os estudos de exposição RSV-LRTI que foram controlados por influências genéticas produziram estimativas de efeitos menores. Isto seria consistente com o que seria de esperar se RSV-LRTI fosse, pelo menos em parte, um marcador de susceptibilidade genética, em vez de uma associação puramente causal. Como consequência, os modelos provavelmente subestimaram a influência da adaptação na genética, Brunwasser e os seus colegas admitem. Em segundo lugar, os estudos de imunoprofilaxia existentes não forneceram provas convincentes de que a imunoprofilaxia RSV protege contra a subsequente doença sibilante. Embora as crianças sem imunoprofilaxia RSV tendessem a ter um maior risco de desenvolver doenças sibilantes nos estudos incluídos, este efeito não foi estatisticamente significativo (OR 1,21; 95% CI 0,73-1,99). Naturalmente, isto poderia também dever-se ao pequeno número de apenas oito estudos incluídos na análise dos investigadores. Os RCTs adicionais, de preferência grandes, melhorariam a precisão.
Em resumo, este estudo, em combinação com análises anteriores, sugere que os dados existentes não suportam bem as provas de um efeito causal do RSV-LRTI sobre as doenças sibilantes subsequentes. Além disso, as provas actuais não podem reforçar o pressuposto de que estratégias eficazes de prevenção de RSV-LRTI reduziriam as doenças sibilantes subsequentes. Estudos observacionais futuros que avaliem a associação entre RSV-LRTI e doença sibilante são susceptíveis de ser úteis na resolução da questão da causalidade apenas se tiverem em conta com precisão as influências genéticas, de acordo com Brunwasser et al. Em relação aos estudos de imunoprofilaxia RSV, os TCR provavelmente forneceriam estimativas menos tendenciosas do que os estudos observacionais.
Nem todas as provas relevantes para avaliar se o RSV-LRTI causa sibilos podem ser incluídas porque alguns estudos importantes não cumpriram os critérios de inclusão dos investigadores. Além disso, todos os estudos de imunoprofilaxia RSV foram realizados em populações de alto risco, o que pode limitar a generalização. Finalmente, quase todos os dados incluídos vieram de países de rendimento elevado, o que significa que os resultados podem não ser representativos de países de rendimento baixo e médio.
Fonte:
- Brunwasser SM, Snyder BM, Driscoll AJ, et al: Assessing the strength of evidence for a causal effect of respiratory syncytial virus lower respiratory tract infections on subsequent wheezing illness: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respiratory Medicine 2020; 8(8): 795-806; doi: 10.1016/S2213-2600(20)30109-0.
InFo PNEUMOLOGIA & ALERGOLOGIA 2020; 2(4): 24-25
