Ganho ou desorientação?

Novas abordagens terapêuticas funcionam com a realidade virtual, hipertermia, buprenorfina e psilocibina, entre outras. Estão disponíveis novas descobertas sobre terapia da luz, tratamento com cetamina e substituição do ácido fólico. Ganho ou desorientação – essa é a questão.

A depressão é uma das doenças mais onerosas de todas, com uma tendência crescente em termos de anos de vida a serem vividos com a doença ou perdidos devido à mesma [1]. Por outro lado, apesar dos milhares de milhões de dólares investidos, nenhum princípio terapêutico fundamentalmente novo foi capaz de se estabelecer a uma escala mais ampla na prática clínica diária durante mais de meio século, e ainda temos de enfrentar uma resistência substancial à terapia. Além disso, existe uma elevada heterogeneidade de abordagens neurobiológicas e psicológicas da etiologia da depressão e o facto de simplesmente não existir um modelo patofisiológico integrador da depressão. Isto também se reflecte no diagnóstico, que se tem baseado em critérios psicopatológicos há mais de um século, mas apesar do conceito claro de uma parte biológica na génese, não conhece nenhum critério de diagnóstico biológico, excepto a exclusão de uma doença física subjacente ou concomitante.

Ainda hoje, preferimos tratar a depressão com medicação monoaminérgica, psicoterapia e, como princípio mais eficaz [2], terapia electroconvulsiva. Também levamos em conta factores sociais. Certamente, estes métodos foram aperfeiçoados, mais específicos e com menos efeitos secundários. Foram investigadas abordagens qualitativas, fundamentalmente novas, mas nenhum método obteve ainda aceitação. Estes incluem, por exemplo, procedimentos de estimulação como a estimulação magnética transcraniana ou de corrente contínua, bem como a estimulação do nervo vago e a estimulação cerebral profunda. Também houve e ainda há abordagens ao nível da droga, por exemplo, para actuar no eixo do stress (antagonistas do receptor CRH, mifepristone), ao nível imunológico (celecoxib), na neurotransmissão glutamatégica (cetamina) ou no equilíbrio hormonal, tal como com a oxitocina. No entanto, dependendo do grau de eficácia e do perfil de efeitos secundários, estas abordagens têm sido abandonadas desde então ou, na melhor das hipóteses, desempenham um papel marginal na prática clínica diária como terapias adicionais para a depressão resistente ao tratamento.

Mas a busca continua. Assim, no decurso do ano passado, foram publicadas algumas novas abordagens antidepressivas interessantes ou novas descobertas sobre abordagens já conhecidas mas não amplamente estabelecidas. Estes podem ser classificados como procedimentos somáticos ou técnicos e procedimentos medicinais. Existem também novas descobertas sobre os procedimentos psicoterapêuticos, mas não são aqui o foco.

Abordagens de tratamento somático ou tecnicamente assistido

Qualquer pessoa que se senta ao primeiro sol na primavera ou que tenha utilizado uma garrafa de água quente conhece o efeito calmante do calor. Agora os investigadores investigaram o efeito antidepressivo de uma única hipertermia de corpo inteiro em 30 doentes deprimidos, num ensaio aleatório [3]. No grupo verum, a temperatura corporal do núcleo foi sucessivamente aumentada para 38,5°C durante 80-140 minutos com a ajuda de um aparelho especial e depois lentamente arrefecida novamente durante 60 minutos. Um grupo de controlo também recebeu uma aplicação de calor, mas em muito menor grau. O grupo verum experimentou uma melhoria mais pronunciada nos sintomas de depressão durante seis semanas, medida pela Escala de Depressão de Hamilton, do que o grupo de controlo. Como possível mecanismo de acção neurobiológica, os autores citam a activação de áreas cerebrais que transmitem bem-estar, as quais são activadas pelo calor. Concluem que a hipertermia de corpo inteiro poderia tornar-se uma simples opção de tratamento antidepressivo com poucos efeitos secundários, mas o efeito e a utilização óptima ainda precisam de ser explorados em estudos futuros.

A terapia da luz foi estabelecida para a depressão sazonal durante algum tempo e o efeito também pode ser extrapolado do sol da primavera. Agora, porém, os investigadores também demonstraram a eficácia geral da terapia da luz em combinação com a fluoxetina para episódios depressivos (Fig. 1) [4]. Os pacientes com um episódio depressivo não sazonal beneficiaram mais de um tratamento combinado do que das monoterapias ou de um placebo. Curiosamente, o tratamento com luz foi estatisticamente e de outra forma pelo menos descritivamente superior à fluoxetina na altura, após quatro semanas. Isto implica a utilização de terapia com luz em doentes depressivos também independentemente da ocorrência sazonal, especialmente porque isto pode ser implementado na prática com poucos efeitos secundários e baixos limiares.

Numa abordagem impressionante utilizando a realidade virtual, o grupo de investigação liderado por Falconer et al. investigou os efeitos da nova tecnologia. [5] o efeito da auto-compaixão. 15 pacientes deprimidos cuidaram inicialmente de uma criança que chorava da perspectiva de um adulto, num ambiente virtual. Depois as suas próprias intervenções foram-lhes aplicadas, agora elas próprias na perspectiva da criança. Isto foi feito três vezes. Após as intervenções, os pacientes melhoraram significativamente e tiveram escores de auto-compaixão mais elevados nas escalas correspondentes. Embora o estudo tenha sido conduzido como um estudo aberto, isto é, sem intervenção placebo, com um número relativamente pequeno de participantes, ainda dá razões para esperar que intervenções apropriadas possam ser utilizadas de uma forma de apoio antidepressiva.
Outra abordagem para ligar descobertas neurobiológicas e possíveis processos psicológicos de alívio da depressão reside no neurofeedback com a ressonância magnética funcional. Aqui, o treino de regulação das emoções já podia ser demonstrado em sujeitos saudáveis (Fig. 2) [6], agora também foi demonstrado em doentes depressivos que o feedback da sua própria actividade cerebral tinha um efeito de apoio na redução dos conhecimentos típicos da depressão [7]. A utilização terapêutica está a ser mais investigada e, se for bem sucedida, poderá significar uma nova dimensão de uma abordagem de tratamento neurobiológico-psicoterapêutico integrado. Contudo, estamos ainda no início da viagem para uma compreensão de processos psicológico-psicodinâmicos mais complexos ao nível do processamento de informação do sistema nervoso central [8] e uma possível utilização terapêutica mais ampla está ainda bem à frente.

Abordagens farmacológicas

Diz-se que o Paracelsus tratou a depressão com ópio. Agora os opiáceos estão a encontrar o seu caminho de volta ao tratamento antidepressivo. Nos últimos anos, alguns grupos de investigação têm reexaminado a importância dos opiáceos no tratamento antidepressivo, dada a importância do sistema opiáceo para o processamento de informação emocional também na depressão. Fava e colegas [9] mostraram que a combinação de buprenorfina e samidorfano, ou seja, um agonista receptor parcial μ-opioide e um forte μ-antagonista, combinados num comprimido sublingual de 2 mg, levou a uma redução dos sintomas depressivos em doentes deprimidos resistentes ao tratamento quando administrados durante quatro semanas, e não houve sintomas de abstinência após a descontinuação da medicação. Contudo, também aqui o resultado se refere a um número de amostra bastante pequeno e, curiosamente, não foi significativo quando foram administrados 8 mg em cada caso. No entanto, estudos maiores podem ser aguardados aqui, e patofisiologicamente, o caminho através do sistema opiáceo parece ser uma abordagem promissora se os riscos de dependência puderem ser mantidos sob controlo desta forma.

Outra substância que é geralmente vista com um olhar crítico é a psilocibina. O potente alucinogénio exibe um agonismo pronunciado de serotonina (5HT-2A), que por si só está associado a um possível efeito antidepressivo. Além disso, porém, os efeitos psicadélicos são também considerados como possivelmente psicodinamicamente utilizáveis terapêuticamente, como expresso na terapia psicolítica – com uma certa tradição na Suíça. Num estudo com rótulo aberto [10], doze doentes deprimidos resistentes ao tratamento recebiam psilocibina duas vezes por semana. Os investigadores observaram um efeito antidepressivo impressionante, que ainda estava parcialmente presente após três meses. Aqui, surge uma nova opção interessante, que se situa puramente farmacológica também a nível monoaminérgico, mas em combinação com possíveis efeitos psicodinâmicos abre uma nova dimensão de ligação entre a neurobiologia e a psicoterapia.

Há também novas descobertas sobre uma abordagem ainda experimental de antidepressivos, a administração de cetamina. A cetamina é um anestésico há muito estabelecido na anestesia com um efeito agonístico sobre os receptores de NMDA, ou glutamato. O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais amplamente distribuído no sistema nervoso central. À primeira vista, poder-se-ia dizer que estimula a neurotransmissão em geral, mas isto é demasiado pouco específico para um efeito antidepressivo e, além disso, farmacologicamente um efeito a muito curto prazo. No entanto, o número de estudos positivos tem vindo a aumentar nos últimos anos. Em 2016, Singh et al. [11] de um efeito clinicamente significativo da administração intravenosa duas vezes por semana. Agora há indicações de que não é o efeito agonístico da NMDA que é decisivo, mas sim o efeito de um metabolito de cetamina nos receptores da AMPA [12]. Estes também pertencem ao grupo dos receptores de glutamato e são importantes para a plasticidade sináptica, entre outras coisas. Isto abre uma nova abordagem patofisiológica antidepressiva, que certamente será analisada mais de perto no futuro.

A boa alimentação em si mesma cria uma sensação de bem-estar. Não negligenciar são conteúdos nutricionais essenciais, que em caso de deficiência podem levar a sintomas depressivos, entre outras coisas. Uma revisão recente [13] aponta aspectos que também são significativos para a prática clínica diária. Os autores declaram que a administração aumentativa de ácido fólico, ácidos gordos ómega 3, S-adenosilmetionina e vitamina D pode levar a efeitos antidepressivos. Curiosamente, apesar dos níveis normais de ácido fólico sérico, verificou-se que dois terços dos doentes deprimidos estudados tinham reduzido os níveis de ácido fólico no seu LCR, cuja correcção também levou a uma melhoria da depressividade [14]. Esta área de possíveis abordagens antidepressivas pode receber atenção na prática clínica diária de uma forma muito limitada e com poucos efeitos secundários através de substituição.

Conclusões

Esta lista, que não é de modo algum exaustiva, mostra a diversidade de abordagens antidepressivas e, portanto, também uma certa falta de orientação. As diferentes estratégias psicoterapêuticas não foram de todo discutidas. No entanto, as novas descobertas ajudam a fornecer serviços ainda mais diferenciados e amplamente diversificados na vida quotidiana.

Globalmente, porém, a complexidade do fenómeno da depressão e, ao mesmo tempo, as limitações do nosso conhecimento actual são aqui expressas. Estamos também no início a nível de marcadores neurobiológicos para diagnóstico e previsão da resposta terapêutica para uma selecção individual de medidas antidepressivas. Além disso, é de notar que mesmo que os tratamentos antidepressivos actualmente disponíveis sejam eficazes, apenas atingem uma pequena proporção, cerca de um quinto dos que sofrem [15]. Isto ainda tem o seu próprio potencial, nomeadamente de reunir os procedimentos antidepressivos existentes e as pessoas afectadas.

Literatura:

DALYs GBD, Colaboradores: anos de vida ajustados à incapacidade global, regional e nacional (DALYs) para 306 doenças e lesões e esperança de vida saudável (HALE) para 188 países, 1990-2013: quantificando a transição epidemiológica. Lancet 2015; 386: 2145-2191.
Grupo UER: Eficácia e segurança da terapia electroconvulsiva em perturbações depressivas: uma revisão sistemática e meta-análise. Lancet 2003; 361: 799-808.
Janssen CW, et al: Whole-Body Hyperthermia for the Treatment of Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psiquiatria 2016; 73: 789-795.
Lam RW, et al: Eficácia do Tratamento com Luz Brilhante, Fluoxetina, e a Combinação em Pacientes com Desordem Depressiva Não Sazonal Maior: Um Ensaio Clínico Aleatório. JAMA Psiquiatria 2016; 73: 56-63.
Falconer CJ, et al: Incorporando a auto-compaixão dentro da realidade virtual e os seus efeitos nos doentes com depressão. BJPsych Open 2016; 2: 74-80.
Brühl AB, et al: Real-time Neurofeedback Using Functional MRI Could Improve Down-Regulation of Amygdala Activity During Emotional Stimulation: A Proof-of-Concept Study. Topogr Cérebro 2014; 27: 138-148.
Hamilton JP, et al: Effects of salence-network-node neurofeedback training on affective biases in major depressive disorder. Res psiquiatria 2016; 249: 91-96.
Christoff K, et al: Vaguear pela mente como pensamento espontâneo: uma estrutura dinâmica. Nat Rev Neurosci 2016; 17: 718-731.
Fava M, et al: Modulação de Opioides com Buprenorfina/Samidorfano como Tratamento Adjuntivo para Resposta Inadequada a Antidepressivos: Um Ensaio Randomizado de Placebo-Controlado Duplo-Blind. Am J Psiquiatria. 2016; 173: 499-508.
Carhart-Harris RL, et al: Psilocybin com apoio psicológico para a depressão resistente ao tratamento: um estudo de viabilidade com rótulo aberto. Lancet Psychiatry 2016; 3: 619-627.
Singh JB, et al: Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2016; 173: 816-826.
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Sarris J, et al. Nutracêuticos Adjuntos para a Depressão: Uma Revisão Sistemática e Meta-Analises. Am J Psiquiatria. 2016; 173: 575-587.
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