Predição de recaída após descontinuação dos antidepressivos

Nem todos os doentes deprimidos em remissão beneficiam de antidepressivos em termos de prevenção de recaídas. Muitos doentes querem deixar de tomar os seus antidepressivos, em parte devido a efeitos secundários indesejáveis. Actualmente, não há preditores de quais os doentes que irão recair e quais os que não irão. É possível que os biomarcadores neurobiológicos possam servir como preditores. O ensaio de descontinuação do antidepressivo (AIDA) está a investigar os preditores de descontinuação segura, continuando a procurar os doentes que estão em remissão e querem descontinuar o seu antidepressivo.

A recaída é um problema clinicamente muito relevante no tratamento da depressão. A prevalência de recaída ao longo da vida é muito elevada a 60% após o primeiro episódio e um risco crescente com um número crescente de episódios [1]. Sem medicação antidepressiva (ADM), dois terços dos doentes recaem no prazo de dois anos, enquanto que com ADM apenas cerca de um terço o faz [2]. Por um lado, isto mostra que o risco de recaída pode ser reduzido em 50% (de 60% para 30%) através da continuação do tratamento com a ADM. Por outro lado, dois terços dos doentes não beneficiam suficientemente da ADM porque tiveram uma recaída apesar da ADM ou porque não teriam recaído mesmo sem a ADM. Um terço dos doentes provavelmente beneficia e não recai por causa da ADM.

Aumentar a motivação para continuar a tomar antidepressivos

Sabe-se que os antidepressivos têm efeitos secundários tais como disfunção sexual ou aumento de peso. Devido a estes efeitos secundários, muitos pacientes interrompem a medicação a seu pedido e muitas vezes contra o conselho médico [3,4] – incluindo o terceiro que muito provavelmente beneficiaria da continuação da ADM. Além disso, há provas de que o uso prolongado de ADMs leva ao desenvolvimento da tolerância e pode aumentar artificialmente o risco de recaída após a descontinuação, induzindo processos contra-reguladores [5]. O tratamento individualizado com uma recomendação de tratamento personalizado poderia, portanto, ter um elevado valor clínico a longo prazo. Se os doentes souberem que é necessário um tratamento contínuo com uma ADM para evitar recaídas, isto também pode aumentar a motivação para tomar a medicação.

Como pode ser previsto o risco de recaída?

Para decidir se um determinado doente beneficiará ou não de tratamento adicional com ADM, precisamos de preditores que prevejam o curso da doença depressiva e façam a distinção entre os diferentes grupos de doentes. Os preditores podem ser, por exemplo, informação clínica, variáveis genéticas, biomarcadores ou uma combinação destas variáveis. De facto, no entanto, há muito pouca literatura e investigação sobre este tópico. Um preditor de risco de recaída após a descontinuação poderia ser o tipo de resposta à ADM. Um risco acrescido parece estar presente nos doentes que respondem lenta mas persistentemente à ADM, enquanto os doentes que respondem rápida mas não persistentemente (os chamados “placebo respondedores”) não têm um risco acrescido de recaída após a descontinuação [6,7]. A duração do tratamento é outro preditor possível, que também é referido nas directrizes sobre terapia de manutenção [8]. As recomendações baseiam-se em observações sobre o curso natural dos episódios depressivos. Uma vez que um episódio depressivo dura geralmente de seis a nove meses, esta é também aproximadamente a duração recomendada da terapia de manutenção [9]. Surpreendentemente, porém, estudos ainda não demonstraram claramente que o risco de recaída após a descontinuação diminui com a duração do tratamento [2,10–12].

Outro potencial preditor é o número de episódios anteriores. Embora se assuma que mais episódios aumentam o risco de recaída após a interrupção, por exemplo, devido ao facto de o risco global de recaída aumentar com o número de episódios anteriores, duas meta-análises sobre este tópico chegaram a conclusões opostas [11,12].

Biomarcadores como preditores de risco de recaída

Tanto quanto sabemos, nenhum estudo investigou ainda o potencial dos biomarcadores como preditores de risco de recaída após a descontinuação da ADM. Os biomarcadores neurobiológicos só foram até agora estudados em relação com o risco geral de recaída, independentemente do uso da ADM. Por exemplo, um estudo utilizou a RM funcional (fMRI) para examinar a actividade cerebral enquanto os sujeitos assistiam a filmes tristes. Uma diminuição do occipital, relativamente ao pré-frontal medial, actividade prevista de recidiva (Fig. 1) [13]. Outro estudo utilizou estímulos que despoletaram sentimentos de culpa. Aqui, o aumento da conectividade entre o córtex pré-frontal medial e o lóbulo temporal anterior previu uma recaída [14].

O papel relevante do córtex pré-frontal medial na anedonia, um dos sintomas centrais da depressão, também foi confirmado em modelos animais. Nos roedores, o córtex pré-frontal medial controla a interacção dopaminérgica do mesencéfalo com o striatum [15]. O aumento da actividade do córtex pré-frontal medial leva à redução do esforço de recompensa, o que se reflecte muitas vezes nas pessoas como um distúrbio de condução.

Em resumo, seria clinicamente útil identificar pacientes que beneficiariam de tratamento adicional com a ADM. Embora ainda não existam preditores para isto, as características neurobiológicas têm um grande potencial. Para isso, é importante estudar os efeitos neurobiológicos do próprio desmame, que ainda são mal compreendidos.

O estudo de desmame da AIDA

O objectivo do Estudo de Descontinuação de Antidepressivos (AIDA, www.absetzstudie.ch), financiado pela Fundação Suíça da Ciência Nacional e pela Fundação Alemã de Investigação, é, por um lado, encontrar preditores para a descontinuação segura da ADM, e por outro lado, investigar o efeito da descontinuação de medicamentos sobre a neurobiologia e o comportamento dos pacientes. O estudo está a ser realizado na Unidade de Neuromodelação Translacional em cooperação com o Hospital Universitário Psiquiátrico de Zurique e a Charité em Berlim. A reactividade emocional, o planeamento do comportamento e a regulação emocional são registados com imagens funcionais (fMRI e EEG). Em combinação com as novas abordagens da chamada “psiquiatria computacional” [16], estas são matematicamente modeladas e quantificadas [17]. Além disso, estão também a ser investigadas medidas que demonstraram ser boas preditoras de resposta à ADM. O objectivo a longo prazo é identificar parâmetros clinicamente relevantes e mensuráveis para tornar o desmame mais seguro.

Conclusão

A prevenção da recaída é um componente importante para o sucesso do tratamento da depressão a longo prazo. Embora os antidepressivos sejam globalmente eficazes na prevenção de recaídas, nem todos os doentes respondem. Os efeitos secundários podem colocar dificuldades significativas para tratamentos a longo prazo e muitos pacientes optam contra o tratamento medicamentoso a longo prazo. Para minimizar as recaídas, seria importante identificar os pacientes que podem parar a sua medicação em segurança. No entanto, até agora não foram encontrados quaisquer preditores de descontinuação segura. Os biomarcadores neurobiológicos poderiam servir como bons preditores. É por isso que estamos actualmente a realizar o Estudo de Descontinuação de Antidepressivos (AIDA) em Zurique e Berlim, um estudo observacional com o objectivo de identificar os preditores de descontinuação segura.

Literatura:

1. Associação Psicológica Americana..: Revisão do manual de diagnóstico e estatística (DSM-IV-TR). APA 2000.
2. Geddes JR, et al: Prevenção da recaída com tratamento antidepressivo em desordens depressivas. Uma revisão sistemática. Lancet 2003; 361(9358): 653-661.
3. Olfson M, et al: Continuidade do Tratamento Antidepressivo para Adultos com Depressão nos Estados Unidos. Am J Psychiatry 2006; 163(1): 101-108.
4. Hunot VM, et al: A Cohort Study of Adherence to Antidepressants in Primary Care. A Influência das Preocupações com Antidepressivos e Preferências de Tratamento. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2007; 9(2): 91-99.
5. Andrews PW, et al: Blue Again. Efeitos Perturbacionais dos Antidepressivos Sugerem Homeostase Monoaminérgica na Depressão Principal. Front Psychol 2011; 2.
6. Nierenberg AA, et al: Tratamento continuado controlado por placebo com mirtazapina. Um padrão agudo de resposta prevê uma recaída. Neuropsicofarmacologia 2004; 29(5): 1012-1018.
7. Stewart JW, et al: Utilização da análise de padrões para prever a recidiva diferencial de pacientes com grandes depressões durante 1 ano de tratamento com fluoxetina ou placebo. Arch Gen Psychiatry 1998; 55(4): 334-343.
8. DGPPN, et al.: para o grupo guia da Depressão Unipolar. S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression – Langfassung, 2.  Auflage. 2015.   
9. Spijker J, et al: Duração de grandes episódios depressivos na população em geral. Resultados do Estudo de Saúde Mental e Incidência dos Países Baixos (NEMESIS). Br J Psychiatry J Ment Sci 2002; 181: 208-213.
10. Cola P, et al: Meta-análise de ensaios de antidepressivos de prevenção de recaída em desordens depressivas. Aust N Z J Psychiatry 2010; 44(8): 697-705.
11. Kaymaz N, et al.: Evidência de que os pacientes com episódios depressivos únicos versus recorrentes são diferentemente sensíveis à descontinuação do tratamento. Uma meta-análise de ensaios aleatórios controlados por placebo. J Clin Psychiatry 2008; 69(9): 1423-1436.
12. Viguera AC, et al: Descontinuação do Tratamento Antidepressivo em Depressão Principal. Harv Rev Psychiatry 1998; 5(6): 293-306.
13. Farb NAS, et al: Mood-Linked Responses in Medial Prefrontal Cortex Predict Relapse in Patients with Recurrent Unipolar Depression. Biol Psiquiatria 2011; 70(4): 366-372.
14. Lythe KE, et al: Hiperconectividade auto-selectiva entre os cortices temporal anterior e subgenual e previsão de episódios depressivos recorrentes. JAMA Psychiatry 2015; 72(11): 1119-1126.
15. Ferenczi EA, et al.: Regulação cortical pré-frontal da dinâmica dos circuitos cerebrais e do comportamento relacionado com o vermelho. Ciência 2016; 351(6268): aac9698.
16. Huys QJM, et al.: A psiquiatria computacional como ponte entre a neurociência e as aplicações clínicas. Nature Neurosci [aceite, publicação adiante].
17. Huys QJM, et al: Interacção de estratégias de planeamento aproximadas. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112(10): 3098-3103.

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2016; 14(2): 16-19.