O tema dominante no Congresso da AHA foi o ensaio SPRINT e as suas implicações para o futuro tratamento da hipertensão. É prognosticalmente significativo visar no futuro valores de tensão arterial sistólica mais baixos para hipertensos com risco cardiovascular aumentado? Outros estudos interessantes foram dedicados à cessação do tabagismo em doentes hospitalizados com ACS, cardiotoxicidade na terapia do cancro da mama e telemonitorização na insuficiência cardíaca.
A grande notícia primeiro: No ensaio SPRINT, cujos resultados foram aguardados ansiosamente, a redução da tensão arterial sistólica abaixo da marca de 120 mmHg em comparação com o objectivo padrão de <140 mmHg levou a uma redução de 27 por cento na mortalidade por todas as causas e uma redução de 43 por cento na mortalidade cardiovascular. Os resultados surpreendentemente claros não só atraíram muita atenção no próprio congresso, mas também desencadearam uma grande controvérsia internacional sobre várias plataformas de discussão científica.
Dados-chave: O estudo inscreveu 9361 pacientes americanos com ≥50 anos com hipertensão arterial e pelo menos um outro factor de risco cardiovascular (mas sem diabetes, AVC prévio, doença renal policística ou avançada). A tensão arterial sistólica tinha de ser 130-180 mmHg na linha de base, tratada ou não tratada. A escolha da terapia da tensão arterial durante o estudo foi deixada aos médicos tratantes, com os doentes com o valor-alvo de <120 mmHg a receberem eventualmente uma média de três medicamentos anti-hipertensivos e os do braço padrão (<140 mmHg) a receberem dois. Durante o acompanhamento, os valores médios da tensão arterial foram 121,5 mmHg vs. 134,6 mmHg. Em média, os participantes tinham pouco menos de 68 anos de idade, pelo que se tratava de uma população de estudo mais antiga.
Para além das reduções da mortalidade que faziam parte dos parâmetros secundários, o menor valor-alvo também levou a um resultado impressionante no parâmetro composto primário (enfarte do miocárdio, outras síndromes coronárias agudas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca descompensada aguda, morte cardiovascular): o risco diminuiu 25% após 3,26 anos, em comparação com o grupo com o valor-alvo compatível com a directiva (HR 0,75; 95% CI 0,64-0,89; p<0,001). O maior efeito protector cardiovascular foi observado na insuficiência cardíaca, enquanto que nem acidente vascular cerebral, nem enfarte do miocárdio, nem síndrome coronária aguda ocorreram significativamente menos frequentemente quando considerados separadamente.
As complicações graves foram globalmente igualmente frequentes (38,3% vs. 37,1%). Hipotonia, síncope e danos renais agudos resp. No entanto, a insuficiência renal ocorreu significativamente mais frequentemente nas pessoas que receberam terapia intensiva. No subgrupo que já tinha doença renal na linha de base, a proporção de pacientes com piora da função renal era a mesma nos dois braços. Em contraste, em pacientes sem doença renal, uma queda de 30% (ou mais) na TFG para valores inferiores a 60 ml/min ocorreu com maior frequência com a redução intensiva da pressão arterial. No futuro, haverá ainda análises mais precisas sobre isto.
Ao mesmo tempo que a apresentação no congresso, o estudo foi publicado no New England Journal of Medicine [1].
O que se segue?
Muito mais excitantes do que os números nus do estudo são considerações de como os resultados podem ser colocados na base de provas existente. Os efeitos secundários são toleráveis ou as vantagens superam as desvantagens? Os autores sublinham que a bradicardia e as quedas conducentes a lesões não ocorreram com maior frequência e a hipotensão ortostática ainda com menor frequência no grupo de tratamento intensivo. O aumento de outros efeitos secundários foi moderado aos%–2% e os pacientes com mais de 75 anos de idade (28% da população total) toleraram a terapia intensiva pelo menos tão bem como os participantes mais jovens. Globalmente, a taxa de acontecimentos adversos graves associados à intervenção foi baixa (embora significativamente mais elevada no braço intensivo: 4,7% vs. 2,5%). Claro que as complicações observadas não devem ainda ser encaradas de ânimo leve, pois, por exemplo, as doenças renais em particular estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade. Além disso, os efeitos a longo prazo ainda não podem ser estimados.
O efeito de tratamento da terapia mais intensiva foi observado em todos os subgrupos pré-especificados (por exemplo, sexo, função renal e doença cardiovascular pré-existente). Homens, pessoas ≥75 anos e pacientes sem doença cardiovascular pré-existente ou doença renal crónica beneficiaram particularmente dos alvos mais agressivos no ponto final primário. Além disso, quanto mais baixa for a pressão arterial de base, maior será o benefício. Assim, SPRINT não confirmou o muito discutido princípio terapêutico de que as pessoas com hipertensão e um risco cardiovascular aumentado devido a comorbilidades tais como doenças coronárias ou doenças renais crónicas beneficiam mais dos valores-alvo mais baixos. Mas e a diabetes como uma comorbidade?
Diabéticos com tensão arterial elevada
A opção de excluir pacientes com diabetes do SPRINT foi considerada criticamente dada a relevância desta comorbidade. Como devem os doentes com diabetes hipertensivos ser tratados no futuro? Muitos peritos colocam os resultados no contexto do estudo ACCORD, que foi publicado há algum tempo [2]. ACCORD comparou os mesmos valores-alvo de tensão arterial que SPRINT numa população de alto risco com diabetes mellitus. A redução do risco de 12% no parâmetro primário definido de forma semelhante ao SPRINT (mas sem insuficiência cardíaca) não foi significativa neste caso. Também não houve quaisquer vantagens relevantes no que diz respeito à mortalidade. Embora SPRINT surpreendentemente não tenha mostrado uma redução significativa do risco de AVC, ACCORD foi o único parâmetro com um benefício significativo da terapia mais intensiva.
Como se podem explicar as diferenças? É possível que a ACCORD tenha sido simplesmente subestimada, uma vez que a taxa de eventos foi significativamente inferior ao previsto, e os intervalos de confiança foram amplos e incluíram reduções de risco na gama de SPRINT (27%). Por último, mas não menos importante, houve diferenças no uso diurético (no ACCORD frequentemente hidroclorotiazida, no SPRINT principalmente clortalidona). Como a terapia da diabetes também era diferente no ACCORD, houve também diferenças no controlo da glicemia: em alguns pacientes era mais intensiva do que noutros. Sabe-se que o controlo glicémico intensivo pode aumentar a taxa de eventos. Em última análise, a questão do valor-alvo adequado para diabéticos permanece sem resposta: 140, 135, 130 ou 120 mmHg? A taxa global de eventos adversos foi baixa em ACCORD. Um novo estudo, adequadamente alimentado, poderia fornecer a resposta.
Boas razões para um estudo de seguimento são também fornecidas pelo seguimento a longo prazo do ACCORDION chamado ACCORDION. Os resultados foram apresentados no congresso. Durante o seguimento, o valor mais baixo da pressão arterial deixou de ser visado, o que significava que a diferença significativa em termos de AVC desapareceu. Consequentemente, isto foi na realidade uma expressão dos alvos de pressão sanguínea mais agressivos. Além disso, foi possível provar que o controlo glicémico intensivo tinha interagido significativamente com os resultados.
Generalisabilidade pouco clara em geral
A tensão arterial sistólica foi apenas moderadamente elevada em SPRINT na linha de base (139,7 mmHg). O valor-alvo mais baixo agora também se aplica a pacientes com hipertensão arterial mais grave? E os doentes mais jovens e os com AVC anterior? Será este um alvo que pode ser aplicado universalmente a todos os pacientes ou apenas a alguns deles? As publicações iniciais de acompanhamento sugerem que os resultados SPRINT são relevantes para grandes partes da população hipertensa [3]. Mas a implementação concreta na prática é questionável tendo em conta o facto de que um valor-alvo médio de <120 mmHg não foi sequer atingido no âmbito do estudo. Além disso, pode assumir-se que muitos pacientes não querem uma extensão do seu regime terapêutico (nenhum comprimido adicional) – sobretudo devido ao aumento dos custos e das consultas de controlo. Em SPRINT, os medicamentos eram fornecidos gratuitamente, o que levou a um aumento no uso de terapias dispendiosas de primeira linha.
Vareniclina bem sucedida em fumadores hospitalizados
Os fumadores admitidos no hospital por ACS raramente permanecem em abstinência após a alta. Isto leva a um aumento da morbilidade e mortalidade. Aparentemente, uma terapia de doze semanas de vareniclina (2× 1 mg/d) já iniciada no hospital pode ajudar a aumentar as taxas de abstinência, pelo menos durante o período de observação. Isto é sugerido pelos resultados de um ensaio aleatório, controlado por placebo, envolvendo 302 pessoas, na sua maioria homens, com uma idade média de 55 anos. Na altura da ACS, já fumavam em média há 36 anos e estavam actualmente com 21 cigarros por dia. De acordo com o teste Fagerström, foram considerados moderadamente ou severamente dependentes.
Já a partir da quarta semana, foi demonstrado um benefício significativo da terapia. Após 24 semanas, o ponto final primário, prevalência de pontos para abstinência nos últimos sete dias de acordo com o auto-relatório e medição do monóxido de carbono exalado, foi de 47,3% vs. 32,5% (p=0,012; NNT 6,8). De sete pacientes com ACS, um conseguiu tornar-se um não fumador graças à vareniclina. A taxa de abstinência contínua, ou seja, a cessação do tabagismo verificada desde a linha de base, foi de 35,8% contra 25,8% após 24 semanas (NNT 10). Esta diferença já não era significativa após uma vantagem significativa ter sido demonstrada nas semanas quatro e doze. Por outro lado, 67,4% vs. 55,6% conseguiram uma redução de 50% ou mais no seu consumo diário de cigarros com varenicline (p<0,05). Dentro de 30 dias após a interrupção do medicamento, não ocorreram mais frequentemente efeitos secundários no grupo de intervenção do que sob placebo. Os principais eventos cardiovasculares, tais como enfarte do miocárdio, angina instável ou morte cardiovascular ocorreram em 4% vs. 4,6%. Durante o tratamento, os doentes queixaram-se por vezes de náuseas ou insónia, mas em comparação com placebo, apenas o efeito secundário “sonhos estranhos” ocorreu significativamente mais frequentemente com vareniclina.
Os dados são promissores. Até agora, os produtos de substituição de nicotina são frequentemente prescritos durante a hospitalização, apesar da falta de provas. Embora se soubesse que a vareniclina era eficaz nos fumadores “saudáveis” e naqueles com CHD estáveis, o seu efeito no ACS não tinha sido extensivamente testado. São necessários mais estudos sobre os aspectos de segurança, uma vez que o estudo não foi alimentado para o efeito.
É possível que a combinação com produtos de substituição da nicotina possa aumentar ainda mais o benefício da vareniclina – em termos de um efeito imediato contra o desejo de substituição da nicotina e um efeito a longo prazo com a vareniclina. Em qualquer caso, os especialistas vêem o início da terapia no hospital como uma janela de tempo adequada, uma vez que o paciente normalmente não fuma aqui (pelo menos por um curto período de tempo).
PRADA – prevenção cardíaca durante a terapia do cancro da mama
Os regimes terapêuticos adjuvantes actualmente utilizados no cancro da mama precoce prolongam a sobrevivência, mas podem levar a disfunções cardíacas e a insuficiência cardíaca clínica consecutiva. PRADA é um ensaio aleatório controlado que testou o efeito cardioprotector do metoprolol beta-bloqueador (dose alvo 100 mg/d) e/ou do bloqueador receptor de angiotensina candesartan (32 mg/d) vs. placebo. Participaram em média 120 mulheres de 50 anos sob terapia adjuvante com antraciclinas com/sem trastuzumab e radiação. Além do cancro da mama, as pacientes não tinham outras doenças graves, especialmente doenças cardiovasculares. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi ≥50%.
O ponto final primário, LVEF (ressonância magnética cardíaca), mostrou uma diminuição de 2,6% no grupo placebo vs. 0,8% no grupo candesartan após terapia do cancro (p=0,026). Não foram encontrados efeitos protectores com metoprolol. Embora a amostra fosse pequena, o PRADA é o maior estudo sobre este tópico. As implicações para a prática não são claras, dadas as diferenças significativas mas globalmente modestas em LVEF. Uma possível limitação poderia ser também o facto de se tratar de uma população de baixo risco. Um acompanhamento a longo prazo e estudos adicionais são úteis em qualquer caso.
A telemonitorização desilude
A educação dos pacientes ainda no hospital, a orientação telefónica e a monitorização domiciliária podem reduzir o ritmo das re-hospitalizações de insuficiência cardíaca. Esta é a hipótese do BEAT-HF controlado aleatoriamente, um dos maiores estudos neste campo. O treinamento telefónico teve lugar semanalmente no primeiro mês e depois mensalmente. Foi utilizado pessoal de enfermagem com formação específica. A telemonitorização consistiu nos parâmetros peso, pressão sanguínea, ritmo cardíaco e sintomas. Os dados eram transmitidos diariamente por via electrónica e verificados pelo pessoal técnico. Se os limites fossem ultrapassados, os pacientes eram chamados. Em caso de sintomas significativos, os pacientes eram encaminhados para os médicos responsáveis.
A população consistia em 1437 doentes com insuficiência cardíaca hospitalizados com uma idade média de 73 anos (61% com a NYHA III ou IV). Nem após 30 nem após 180 dias houve diferenças entre os grupos padrão e de telemonitorização. Isto foi verdade para as re-hospitalizações e, pelo menos após 180 dias, também para a mortalidade. Após 30 dias, a mortalidade foi significativamente reduzida, mas isto não se deveu à intervenção, mas a mortes enquanto ainda estava no hospital.
Por um lado, o resultado não é surpreendente se pensarmos nos grandes estudos anteriores como o Tele-HF ou o TIM-HF, que também não mostraram qualquer benefício em termos de re-hospitalização ou mortalidade. Por outro lado, esperava-se melhorar a adesão e, consequentemente, o resultado através de novas tecnologias, encorajamento/educação específica do paciente ainda hospitalizado, e contactos telefónicos regulares com enfermeiros formados. Além disso, há estudos de monitorização que têm sido positivos. Então o que correu mal no BEAT-HF?
A falta de integração da intervenção na prática dos cuidados primários e o rápido progresso da tecnologia (entretanto, já existem numerosas abordagens mais desenvolvidas com dispositivos implantáveis, relógios de pulso, etc.) podem ter dado ao estudo uma perna para cima. A adesão parece ser crucial: uma análise post-hoc mostrou benefícios significativos tanto na mortalidade como na re-hospitalização em pacientes que foram monitorizados mais de 50% dos dias e tiveram mais de metade das chamadas de coaching.
No entanto, acaba-se por interpretar os dados: Uma conclusão final sobre este tópico não é possível de momento.
Fonte: American H eart Association (AHA) 2015 Sessões Científicas, 7-11 de Novembro de 2015, Orlando
Literatura:
- The SPRINT Research Group: A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med 2015; 373: 2103-2116.
- O Grupo de Estudo ACCORD: Efeitos do Controlo Intensivo da Pressão Arterial na Diabetes Mellitus Tipo 2. N Engl J Med 2010; 362: 1575-1585.
- Bress AP, et al: Generalizabilidade dos resultados do ensaio de intervenção da tensão arterial sistólica (SPRINT) para a população adulta dos EUA. J Am Coll Cardiol 2015 Oct 31. pii: S0735-1097(15)07103-X.
CARDIOVASC 2016; 15(1): 33-34
