Os DOAK influenciam os testes de coagulação de rotina a um ponto que varia dependendo da substância, do tempo de medição e do sistema de teste utilizado. Contudo, uma declaração sobre a força da anticoagulação, que é habitual para os anticoagulantes convencionais, não pode ser derivada disto; isto requer um teste calibrado para o respectivo DOAK. Na nossa experiência, os métodos de escolha são as modificações do tempo de trombina para os testes dabigatran e anti-factor Xa cromogénico para os antagonistas do factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Não existe uma gama alvo de efeito anticoagulante. A possibilidade de falsificação de outros parâmetros de coagulação deve ser considerada.
Os anticoagulantes dabigatran etexilato (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) e edoxaban (Lixiana®), que ainda são frequentemente referidos como “novos” anticoagulantes, são anticoagulantes orais directos (DOAKs) que não dependem da mediação de antitrombina para o seu efeito. Em contraste, as heparinas não fracionadas e de baixo peso molecular, o danaparoid heparinoide (Orgaran®) e o fondaparinux pentasacarídeo (Arixtra®) só são eficazes na presença de antitrombina, ou seja, indirectamente. Os antagonistas da vitamina K (VKA) como o fenprocoumon (Marcoumar®) ou o acenocoumarol (Sintrom®) interferem por sua vez com a síntese dependente da vitamina K de certos factores de coagulação.
Os DOAK são cada vez mais utilizados para a profilaxia e terapia do tromboembolismo. As questões relativas ao manuseamento destas substâncias em situações complexas estão, por conseguinte, a ganhar importância. A seguir, serão apresentados os métodos laboratoriais habitualmente utilizados para medir o seu efeito e as indicações para a sua utilização.
Quando é que a medição do efeito anticoagulante é de interesse?
Os DOAKs actualmente disponíveis pertencem a duas classes de substâncias (separador 1):
- Antagonistas da trombina directa oral (factor IIa) com etexilato de dabigatran (Pradaxa®) como o único representante até agora.
- Antagonistas do factor oral directo Xa. Rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) e edoxaban (Lixiana®) estão disponíveis na Suíça a partir desta classe.
O espectro de indicações aprovadas inclui actualmente a profilaxia do tromboembolismo após cirurgia de substituição total da anca e joelho, a profilaxia da embolia em fibrilação atrial não-valvar e a terapia e a profilaxia secundária do tromboembolismo venoso, mas não a profilaxia do tromboembolismo em pacientes médicos ou cirúrgicos em geral ou em pacientes com próteses mecânicas de válvulas cardíacas (tab. 2).
Uma vez que a farmacocinética e a farmacodinâmica dos DOAcs são altamente previsíveis e o potencial para interacções medicamentosas é comparativamente baixo, são administrados de acordo com um calendário de dosagem fixo. A monitorização do seu efeito anticoagulante, como é essencial para a VKA, não é normalmente necessária, mas pode ser de interesse em certas circunstâncias [1]:
- Procedimentos e intervenções de curto prazo se a última medicação foi tomada há menos de 24 horas (mais longa, se necessário, no caso de função renal deficiente).
- Gestão perioperatória
- Antagonização do efeito anticoagulante
- Sangramento
- Extremos de peso corporal
- Deterioração da função renal
- Suspeita de overdose
- Suspeitas de interacções medicamentosas
- Ocorrência de trombose ou hemorragia sob terapia adequada.
Na nossa opinião, a medição não é adequada para verificar a conformidade – quanto mais não seja devido à curta meia-vida das novas substâncias (tab. 1).
Interpretação da medição
Ao interpretar os valores medidos, vários pontos devem ser tidos em conta:
- Um intervalo alvo, como é comum para anticoagulação com VKA ou heparinas, não existe para DOAKs.
- Os testes de coagulação de rotina tais como Quick/INR, tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) e tempo de trombina são influenciados pelos DOAKs em graus variáveis; contudo, isto não permite quantificar o seu efeito de anticoagulação. Outros parâmetros de coagulação também podem ser falsificados. A natureza e a força destas influências são variáveis e são largamente determinadas pelo ponto de acção da droga, o intervalo entre a sua última ingestão e a recolha de sangue, e os reagentes e sistemas de teste utilizados. É aconselhável avaliar este último ponto sob as condições do seu próprio laboratório.
- Tempo de medição: Para a medição da concentração máxima de plasma de um DOAK, a amostra de sangue deve ser colhida cerca de três horas após a toma do medicamento (separador 1), para a medição do nível do vale após 12-24 horas. Naturalmente, o efeito nos testes de coagulação é maior no momento da concentração máxima de plasma.
Dabigatran etexilate
Como antagonista directo da trombina, dabigatran tem o efeito mais forte no tempo de trombina dos testes de rotina, seguido do aPTT, e em menor grau também do Quick/INR. A uma concentração de plasma dabigatran de 100 ng/ml, pode esperar-se um prolongamento do tempo de trombina e do aPTT, enquanto que o valor Quick ainda se encontra normalmente no intervalo normal. Estas influências variam em função do reagente utilizado [2]. Um exemplo de um reagente aPTT comparativamente sensível é o Pathromtin SL®.
Os testes mais comuns para quantificar o efeito de dabigatran são baseados em modificações do tempo de trombina calibrado com padrões de concentração dabigatran. São sensíveis na gama de concentrações entre 50-1000 ng/ml. Um exemplo de um teste disponível comercialmente é o ensaio Hemoclot®.
O tempo de trombina de rotina é adequado como um teste sensível para excluir uma concentração significativa de dabigatran. Pode ser utilizado para orientação se não estiver disponível um teste quantitativo (Tab. 3).
Uma vez que o tipo mais comum de medição do fibrinogénio de acordo com Clauss representa metodicamente uma modificação do tempo de trombina, esta é também influenciada pela dabigatran.
Isto pode resultar num prolongamento do tempo de coagulação e, consequentemente, numa subestimação da concentração de fibrinogénio.
Métodos de medição de antitrombina que utilizam a inibição da trombina como ponto final também podem ser influenciados pela dabigatran (sobrestimação dos níveis de antitrombina). Em contraste, métodos baseados na inibição do factor Xa não são falsificados.
Rivaroxaban, apixaban, edoxaban
Um nível máximo de plasma é medido cerca de duas a quatro horas após a ingestão (separador 1). Para além do teste rápido e INR, os antagonistas directos do factor Xa também influenciam o aPTT em menor grau, mas principalmente, claro, todos os métodos anti-factor Xa, tais como os utilizados para monitorizar heparinas não fracturadas ou de baixo peso molecular. Ao contrário da dabigatran, o factor Xa antagonistas não afectam o tempo de trombina [3] (Tab. 3).
A medida em que o teste rápido e o INR são afectados pode variar consideravelmente dependendo do sistema de teste e do reagente de tromboplastina. Um exemplo de um reagente comparativamente sensível é Neoplastin®, um reagente menos sensível é Innovin®.
Os métodos mais comuns para quantificar o efeito anticoagulante, que melhor se correlacionam com a concentração plasmática, são os testes cromogénicos anti-factor Xa, como também são utilizados para as heparinas. Estes são calibrados utilizando padrões de concentração que estão também disponíveis comercialmente (por exemplo, Hyphen Biomed, Technoclone ou Stago).
Se não estiver disponível um método anti-factor Xa quantitativo, especificamente calibrado, um método anti-factor Xa de rotina (heparina) é adequado como um teste de orientação e exclusão (Tab. 3).
Como mencionado, o tempo de trombina não é influenciado pelo factor directo Xa antagonistas; isto aplica-se, portanto, também à medição do fibrinogénio de acordo com Clauss. Os testes antitrombina que utilizam a inibição da trombina como ponto final também não são afectados – aqueles com um ponto final de factor anti Xa, contudo, podem resultar numa sobrestimação dos níveis de antitrombina.
Outros testes dependentes do factor X também podem ser falsificados [4]:
- O tempo do veneno da víbora Russel diluído (dRVVT) como teste para um anticoagulante lúpus pode ser falso-patológico.
- Os testes de resistência à proteína C activada (resistência APC na mutação do factor V Leiden) podem ser falsos-normais.
- Os testes que medem a função da proteína C e da proteína S podem ser falsos-normais.
Se necessário, a medição deve ser repetida após a interrupção da terapia anticoagulante ou no momento de um nível mínimo de plasma do antagonista do factor Xa 12-24 horas após a última ingestão. Uma vez que o laboratório não é frequentemente informado se um anticoagulante está a ser tomado quando as análises são solicitadas, e em caso afirmativo, qual e em que intervalo a partir do momento em que a amostra é tomada, o nosso laboratório mede sempre a actividade anti-factor Xa para parâmetros críticos a fim de garantir a validade do resultado.
Literatura:
- Baglin T, et al: Medição de inibidores orais directos de trombina e factor Xa: uma recomendação do Subcomité de Controlo de Anticoagulação do Comité Científico e de Normalização da Sociedade Internacional sobre Trombose e Hemostasia. J Thromb Haemost 2013; 11: 756-760.
- Harenberg J, et al.: Determinação de dabigatran em amostras de plasma humano. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 16-22.
- Mani H, et al: Rivaroxaban influencia de forma diferente os ensaios de coagulação global ex vivo com base no tempo de administração. Thromb Haemost 2011; 106: 156-164.
- Hillarp A, et al: Efeitos do inibidor oral, factor directo Xa rivaroxaban sobre os ensaios de coagulação normalmente utilizados. J Thromb Haemost 2011; 9: 133-139.
PRÁTICA DO GP 2015; 10(9): 27-29
